董晨（清華大學免疫學研究所教授）
近幾年，有關腫瘤免疫治療的好消息不斷傳來。一系列成果的出現，使美國《科學》雜誌在2013年把腫瘤免疫治療推為當年最大的科學突破。
2018年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者：詹姆斯·P·艾利森
2018年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者：本庶佑 （Tasuku Honjo）
有幾項進展格外引人矚目：繼美國食品和藥品管理局（FDA）2011年批准anti-CTLA4（細胞毒性T細胞抗原-4抗體）用於治療黑色素瘤，PD-1（程序性細胞死亡1）抗體也在2014年獲準用於同類腫瘤，並提前結束肺癌第三期臨床試驗；CAR-T（嵌合抗原受體T細胞免疫療法）技術在白血病治療方面也有巨大成功。
一時間，有不少業內人士認為，這一領域的成功可能在近幾年獲得諾貝爾獎。那麼，誰應該得獎呢？更重要的是，這些發展的科學基礎是什麼？
我們體內的T細胞主要是帶有αβT細胞受體的一類，而其中又有表達CD4和表達CD8分子兩種。CD4 T細胞主要分泌細胞因子來調節其它免疫細胞的功能，因此被稱為輔助性T細胞。CD8 T細胞則被叫作殺傷性T細胞，對於病毒感染的細胞，它們能特異性地識別並殺死它們。
免疫學家一直想利用疫苗來引發腫瘤特異性的CD8 T細胞的功能，從而消滅腫瘤。針對病毒抗原的疫苗，對於人乳頭瘤病毒（HPV）和B型肝炎病毒（HBV）引起的腫瘤，都有不錯的預防作用。但是治療性腫瘤疫苗，包括利用樹突狀細胞的疫苗，到目前都沒有太強的治療效果。位於美國西雅圖的生物製藥公司Dendron有個治療前列腺癌的樹突狀細胞疫苗，曾因獲FDA批准而股票大漲，但又因治療效果不佳在最近宣布倒閉。
免疫學界的另一種思路是把腫瘤病人的T細胞活化以後回輸給病人，但是病人血液裡的腫瘤特異性T細胞一般比較少。美國癌症研究所的Steven Rosenberg博士發現了一種新的辦法。他本人也是外科醫生，可獲得大量的腫瘤組織用於實驗。他的實驗室就把黑色素瘤組織裡的T細胞用T細胞受體活化劑以及生長因子-白細胞介素2擴增起來。腫瘤組織裡的T細胞很多是針對治療的。這些T細胞被回輸到病人體內，有比較好的治療效果。據我所了解的美國安德森癌症中心（MD Anderson）的結果，採用這種被稱為「Adoptive T Cell Therapy（過繼性T細胞治療）」的療法，大概有50%以上的黑色素瘤病人有治療反應。
但是對於其它腫瘤，尤其是非實體瘤，不一定像黑色素瘤的免疫性那麼強，或者很難收集到腫瘤特異性較強的T細胞。一些科學家就想到，把針對腫瘤的表面受體加到病人血液裡的一般CD8 T細胞上，從而使它們也可以攻擊腫瘤。CAR-T就是這樣一種方法，把識別所有B細胞都表達的CD19分子的受體加上能引起T細胞活化的信號傳遞區域，形成所謂的嵌合人造受體。這個受體表達的T細胞就能攻擊和消滅所有表達CD19的細胞。現在這個技術方興未艾，在白血病治療中有顯著療效，並正在嘗試用於實體瘤。多個CAR-T的生物技術公司都大熱。
既然很多腫瘤中，尤其是黑色素瘤，都有腫瘤特異性T細胞，這說明免疫系統是可以識別腫瘤並且試圖控制的，但為什麼它們不能消滅腫瘤？我們還有辦法促進這些T細胞的功能嗎？
T細胞對於病毒感染的細胞有很強的殺傷力，但是我們機體有多種辦法使CD8 T細胞不會誤判而攻擊自己正常的組織細胞。這就涉及到免疫學裡的共刺激因子學說。美國國立衛生研究院（NIH）的科學家Ronald Schwartz等發現了T細胞活化，不僅需要T細胞受體的第一信號，而且需要第二信號，主要來自於CD28受體。ICOS（可誘導共刺激分子）是另一個共刺激受體，筆者的實驗室在本世紀初做過很多工作，最近，清華大學免疫學研究所祁海老師有新的突破。只有兩個信號都有，T細胞增殖和功能才會最強。CD28受體在T細胞表達，而它的配體CD80和CD86來自抗原遞呈細胞。在正常情況下，或者有腫瘤時，CD80/CD86表達是比較低的。所以，機體不會發生自身免疫疾病，對腫瘤的免疫力也不強。但是根據前耶魯大學Charles Janeway教授的理論，在感染時，天然免疫系統的活化會導致CD80/CD86的高度表達，T細胞功能就非常強了。鑑於這種考慮，不少學者也在思考如何對腫瘤特異性T細胞增強第二信號，比如通過腫瘤壞死因子TNF受體家族的OX40和4-1BB。CAR-T的嵌合受體就綜合了第一和第二信號。
現任職於MD Anderson免疫系的James Allison博士（筆者過去的系主任）則採取了另一種策略。CD80/CD86除了CD28，還有另一個受體——CTLA4， 在T細胞活化以後表達。華裔學者Tak W. Mak（麥德華）以及哈佛大學的Arlene Sharpe 教授通過CTLA4基因敲除小鼠的研究，發現這些小鼠出生不久就死於自身免疫疾病。因此，CTLA4是免疫系統中一個至關重要的「剎車」。Allison博士就想到通過抗體阻斷CTLA4功能，以增強CD8 T細胞對腫瘤的殺傷力。他的課題組通過對小鼠腫瘤模型的研究，證明了這個辦法是可行的。後來被施貴寶收購的Mederax生物技術公司，根據這些結果製造了人源化CTLA4抗體，並對黑色素瘤治療進行了臨床試驗。大約有20%～30%的晚期病人有治療反應，但最鼓舞人心的是，兩年存活率相當好。FDA很順利地批准了這個藥。
關於CTLA4抗體的作用機理，Allison博士最近有研究發現，它的作用可能不是或者不僅僅是阻斷CTLA4和CD80/CD86的結合，而是去除了一類被稱為是調節性T細胞的CD4 T細胞。這類T細胞被日本著名學者Shimon Sakaguchi教授在1995年發現。越來越多的證據表明，調節性T細胞對於保持機體的免疫耐受起著不可或缺的作用，它們在腫瘤中也大量存在，並高度表達CTLA4。 所以，CTLA4抗體可能通過去除調節性T細胞而增強腫瘤免疫。這也解釋了為什麼接受CTLA4抗體的病人，常常會有自身免疫疾病出現。
PD-1分子是日本著名免疫學家本庶右（Tasuku Honjo）教授在1992年發現的。1998～1999年，他的課題組報導，PD-1在B和T淋巴細胞都表達，而且起到類似於CTLA4的負調節作用。
他們發現PD-1基因缺失小鼠會得自身免疫疾病，但比CTLA4缺失小鼠要慢很多、輕很多。PD-1有兩個配體，都和CD80/CD86分子有胺基酸序列相似性。第一個配體PDL1，首先由華裔免疫學家陳列平在1999年發現，並由本庶右的實驗室在2000年證明是PD-1的配體。另一個配體PDL2，被美國哈佛大學醫學院教授Arlene Sharpe實驗室等在2001年報導。
PDL1/L2在抗原遞呈細胞都表達，PDL1在多種組織也有表達。陳列平實驗室首先發現PDL1在腫瘤組織高度表達，而且調節腫瘤裡的CD8 T細胞。2006年，美國埃默裡大學（Emory University）的Rafi Ahmed教授研究慢性感染病毒時發現PD-1控制CD8 T的「衰竭」，這樣T細胞不能很好地發揮抗病毒功能。
由於CTLA4抗體的成功，多家公司也製造了PD-1抗體。本庶右教授合作的日本公司Uno和施貴寶一起製造了PD-1抗體，除此，默沙東、羅氏、阿斯利康等也都有PD-1或PDL1的抗體。施貴寶和默沙東在PD-1抗體對黑色素瘤的臨床試驗中首先獲得突破，有比CTLA4抗體更好的治療反應，副作用也更低，已於2014年在日本和美國獲得藥監部門正式批准，對肺癌、淋巴癌、腎癌等多種腫瘤治療都有不錯的效果。另外，CTLA4和PD-1抗體聯用，在黑色素瘤治療反應和多年存活率方面，均遠遠好於單一抗體。
除了CTLA4和PD-1以外，還有其他的負調節共刺激因子，比如陳列平、我們實驗室和Tak W. Mak都研究過的B7-H3，以及陳列平、James Allison 和我們實驗室同時發現的B7-H4/B7S1/B7x 等等。這些分子對腫瘤免疫發揮的功能還不清楚。在黑色素瘤治療方面，也許針對這些分子的藥物和PD-1聯用，會比CTLA4抗體毒性更小，或者在對其它腫瘤的治療中比現有藥物效果更好。我覺得這一領域將會再度成為免疫學的大熱門。
針對腫瘤疾病，我們已進入一個免疫治療的新時代。免疫治療是通過調節免疫系統，尤其是CD8 T細胞功能來實現的，跟以前的針對腫瘤的手術、放療和化療有明顯不同。
免疫治療的突破，是和免疫耐受的基礎研究密不可分的。克服機體免疫耐受機制，將是今後免疫治療的主要目標。新的辦法和組合將會不斷湧現。
這一領域的最大功臣，一般被認為應該是James Allison。過去十多年，他致力於把基礎研究成果轉化到臨床治療上，是腫瘤免疫領域的旗手。其他有可能一起獲諾貝爾獎的是本庶右博士， 還有免疫學家常提到的Shimon Sakaguchi博士，但Shimon Sakaguchi也有可能和其他學者因發現調節性T細胞而另外獲獎。
腫瘤的免疫治療，對人類健康和生物產業而言是一場「革命」。中國有那麼多的腫瘤病人，我們應該做什麼？
筆者覺得這方面還有很多的機會，各種腫瘤的最佳治療方案還有待最後建立，我們還可以迎頭趕上。但是，我們必須大力發展基礎研究。中國只有發展一批世界級的腫瘤免疫實驗室（我現在覺得沒有一個），我們才可能有原創的藥物不斷出現，才能像日本一樣有機會在10年後問鼎諾貝爾獎。否則，我們的腫瘤病人就只能依靠外國的製藥公司進行治療。
（作者註：感謝王曉東和劉勇軍博士閱讀本文並提供寶貴意見。作者參與了多家生物技術製藥公司，觀點可能有偏頗，特請讀者注意。）