腫瘤免疫療法為何獲得諾貝爾獎?真能攻克癌症?專家詳解

國慶長假期間，眾人矚目的2018諾貝爾獎終於揭開面紗，與我們生活關係最密切的可能就是其中的生理學或醫學獎：熱門了多年的腫瘤免疫療法終於得獎了！獲獎者為美國科學家詹姆斯艾利森和日本科學家本庶佑。

那麼，所謂腫瘤免疫療法到底是什麼？兩位獲獎科學家又在其中做出了什麼貢獻？ 我們特約著名科普作家、北京大學藥學院客座教授李治中（筆名菠蘿）為您解讀。

▲當地時間2018年10月1日，瑞典斯德哥爾摩，2018年諾貝爾生理學或醫學獎授予美國科學家詹姆斯艾利森和日本科學家本庶佑。

抗癌藥物的第三次革命

本庶佑　 　　　　詹姆斯艾利森

「癌症免疫療法」被各大頂級學術雜誌評為2013年最佳科學突破。當年出版的《科學》雜誌給予評論：「今年是癌症治療的一個重大轉折點，因為人們長期以來嘗試激活病人自身免疫系統來治療癌症的努力終於取得了成功！」

在過去的20年，也有很多別的抗癌新藥，為什麼大家對「免疫療法」特別推崇？因為免疫療法的成功不僅革命性地改變了癌症治療的效果，而且會革命性地改變治療癌症的理念。

現代抗癌藥物的發展到目前為止出現了三次大的革命：

第一次是1940年後開始出現的「細胞毒性化療藥物」，現在絕大多數臨床使用的化療藥物都屬於這一類。

常用的化療藥物有幾十種，機理各有不同，但是無論機理如何，它們的作用都是殺死快速分裂的細胞，因此對癌症有不錯的效果。但是化療藥物的死穴是它們並不能區分惡性細胞還是正常細胞，因此化療藥物在殺死癌細胞的同時，也會殺死大量人體正常分裂細胞，這就是為什麼化療對骨髓細胞，肝細胞，消化系統等都有非常嚴重的副作用。臨床上化療藥物的使用劑量必須受到嚴格控制：太少藥物不能起到殺死癌細胞的作用，太多藥物會產生過於嚴重的副作用，對病人造成「不可逆傷害」，乃至死亡。

第二次革命是20世紀90年代開始研究、2000年後在臨床上開始使用的靶向治療。由於普通化療的治療指數低、副作用強，科學家一直在尋找特異性殺死癌症細胞而不影響正常細胞的治療手段。上世紀70年代致癌基因的發現使這個想法成為了可能，因為很多突變的致癌基因在正常細胞裡都不存在。

所以科學家開始嘗試開發特異的藥物來抑制癌症獨有的致癌基因。這類藥物可以選擇性殺死癌細胞，而不影響正常細胞。病人可以接受相對比較高劑量的藥物而不必擔心嚴重副作用，因此癌細胞可以殺得比較徹底。第一個真正意義上針對癌症突變的特異靶向藥物是2001年上市的治療BCL-ABL突變基因慢性白血病的格列衛。這個藥物的橫空出世，讓BCL-ABL突變基因慢性白血病病人五年存活率從30%一躍到了89%。

而第三次革命就是免疫療法的成功。

免疫療法，相對傳統化療或靶向治療，有一個本質邏輯區別：「免疫療法」針對的是免疫細胞，而不是癌症細胞。

以往，無論手術、化療還是放療，我們的目標都是直接去除或殺死癌細胞。人們慢慢發現這個策略至少有三個大問題：化療、放療都是殺敵一千自損八百，在殺死癌細胞的同時都極大傷害病人身體，包括大大降低免疫抵抗力；每個病人的癌細胞都不一樣，所以絕大多數抗癌藥，尤其是新一代的靶向藥物，都只對一小部分病人有效；癌細胞進化很快，所以抗藥性很容易出現，導致癌症復發率很高。

「免疫療法」的靶點是正常免疫細胞，目標是激活人體自身的免疫系統來治療癌症。因此相對上面三點傳統治療中的缺陷，「免疫療法」在理論上有巨大優勢：它不直接損傷，反而增強免疫系統；可以治療多種癌症，對很多病人都會有效；可以抑制癌細胞進化，復發率低。

解開癌細胞自我偽裝的「保護傘」

2011年，百時美施貴寶上市了第一個真正意義上的癌症免疫激活藥物。 2013年，施貴寶和默沙東推出的作用於相同靶點PD-1的兩個新藥物，發布了令人震驚的臨床效果：在所有已有治療方案都失效的黑色素癌晚期病人（多數癌症已經轉移）身上，這兩個藥物讓60%以上的病人腫瘤減小乃至消失了超過2年！要知道，這些晚期轉移病人平時的生存時間只能以周計算。

免疫治療之所以讓人激動，主要因為三點：

第一，免疫療法能治療已經廣泛轉移的晚期癌症。部分標準療法全部失敗的晚期癌症患者，使用免疫治療後，依然取得了很好的效果。

第二，免疫療法有「生存拖尾效應」。響應免疫療法的患者，有很大機會高質量長期存活，這批曾經被判死刑的晚期癌症患者通常被稱為「超級倖存者」。這種「拖尾效應」是免疫藥物和化療或靶向藥物最大的區別。

在黑色素瘤，肺癌，腎癌等患者中，免疫療法都製造出了一批超級倖存者。20%左右最初嘗試免疫治療的晚期黑色素瘤患者，都成了超級倖存者。這就是免疫治療帶來的奇蹟。

第三，免疫療法是廣譜型的，適用的患者群體包括十多種癌症類型。包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸癌、膀胱癌、胃癌、結直腸癌、肝癌等等。異病同治成為了現實。

目前這兩個明星藥物已經在全球幾十個國家上市，包括中國。而且它們目前在中國的售價基本是全球最低，是患者的巨大福音。

需要指出的是，腫瘤免疫療法包含了很多不同類型，其中最受關注也是影響力最大的是「免疫檢驗點抑制」。詹姆斯艾利森推動的CTLA4抑制劑和本庶佑啟發的PD-1抑制劑，都屬於這一類。

免疫細胞為了避免攻擊正常組織，會在細胞表面表達一些特別的蛋白質「剎車」，也就是所謂的「免疫檢查點」，當「剎車」檢查到正常細胞時就會起作用，阻止免疫細胞「誤殺忠良」。然而，一些癌細胞劫持了該系統，能「偽裝」成正常細胞擅自踩下「剎車」，結果逃避了來自免疫細胞的攻擊。

那麼免疫檢驗點抑制劑到底是怎麼起效的呢？簡單而言，是幫助已經識別癌細胞，但卻不能發起進攻的免疫細胞，重獲戰鬥力。

PD-1/PD-L1這兩個蛋白，平時的功能是為了防止免疫細胞誤傷正常細胞。正常細胞表面表達PD-L1，免疫細胞表面表達PD-1，它倆是一對鴛鴦，一旦結合，免疫細胞就知道，對方是好細胞。

但這個機制被一些聰明的癌細胞學會了，成為癌細胞抑制免疫細胞的一個關鍵套路。癌細胞通過表達大量PD-L1蛋白來結合免疫細胞表面的PD-1。從而欺騙免疫細胞，傳遞一個錯誤信號：對方是好細胞，別殺死它。

PD-1抑制劑這樣的免疫治療，作用原理就是棒打鴛鴦，把它倆強行拆開，從而打破這種抑制。消除了抑制以後，免疫細胞就會對癌細胞開展攻擊。

免疫療法的副作用整體而言顯著小於傳統的化療，也小於多靶點的靶向藥物。由於它作用機制是激活免疫系統，因此最常見的副作用就是過度激活導致的發熱、乏力、頭暈、全身肌肉酸痛、嗜睡等，通常都不嚴重，對症處理即可。

無數人的共同努力

詹姆斯艾利森和本庶佑為什麼獲得諾貝爾獎？

因為他們二人的研究工作，極大推動了腫瘤免疫研究領域，最終引出了PD-1/CTLA-4抑制劑等免疫藥物的產生。

艾利森的主要貢獻是首次在動物模型上證明了抑制CTLA-4能控制腫瘤生長，推動了CTLA-4抗體的轉化醫學、並最終促成了CTLA-4抑制劑Yervoy成為第一個上市的新型免疫藥物。

而本庶佑的貢獻是發現了PD-1信號通路，一個全新並且極其重要的調節免疫細胞活性的分子機制。後來PD-1信號通路被證明對腫瘤免疫極其重要，開發出的藥物更是給無數患者帶來了新生，成為現在最炙手可熱的研究領域。

獲得諾獎的這兩位科學家，他們得獎實至名歸，因為腫瘤免疫治療實在是劃時代的革命。

但很多科學家都在這個領域做出了傑出貢獻，是否應該有第三個人得獎？如果有，誰應該是第三個人？這些問題爭議非常大。比如華人科學家陳列平教授，哈佛的戈登·弗裡曼教授等人，都毫無疑問在腫瘤免疫領域做出了非常傑出而且持續的貢獻。雖然這次沒有得獎，但他們的貢獻都不應該被忘記。

除此之外，我們也不能忘記諾獎背後的無名英雄。這次的諾獎表面上給了基礎科研，但讓他們能夠獲獎的，其實是轉化醫學和臨床醫學。如果沒有對應免疫藥物的出現，PD-1和CTLA-4信號通路的研究不可能獲獎。而免疫藥物的出現，需要成千上萬科學家、醫務人員、患者的參與和奉獻。大家同心協力，才促進了抗癌領域新的突破。

在努力把癌症變成慢性病的路上，諾獎遠不是終點，需要大家繼續一起努力。

來源：北京日報客戶端

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