免疫治療得諾貝爾獎了,我們距離治癒腫瘤還有多遠?

人類與腫瘤抗爭已逾百年。冷靜地說，階段性勝利並不多，免疫治療大概算一個。昨天，2018年諾貝爾生理學或醫學獎頒布，美國科學家詹姆斯·艾利森（James P. Allison）與日本科學家本庶佑（Tasuku Honjo）因在腫瘤免疫領域的原創發現分享了該獎。

都說免疫治療開啟了腫瘤治療的第三次革命，具有劃時代意義。放眼全球，腫瘤的威脅確實來勢兇猛，已日益成為與心腦血管疾病並駕齊驅的人類健康主要「殺手」。那麼，今天我們不談高精尖的科學術語，就來聊聊一個接地氣的話題：當免疫治療得諾貝爾獎了，我們距離治癒腫瘤還有多遠？

免疫治療與「超級幸運者」

科學家普遍認為腫瘤治療領域有三次革命，第一次是化療放療，針對腫瘤分化分裂；第二次是靶向治療，針對的是基因突變；第三次就是榮獲本次諾獎的免疫檢驗點，它針對的是免疫逃逸。

詹姆斯·艾利森對一種充當免疫系統「剎車片」的蛋白質進行了研究，他認識到鬆開這一「剎車片」，可以重新釋放人體免疫細胞攻擊腫瘤的潛力，後來這種概念發展成了治療患者的新方法。

本庶佑則發現了免疫細胞的一種蛋白，並證明這種蛋白充當了制動器的角色，但作用機制有所不同。基於這一發現的療法在對抗癌症方面非常有效。

可以說，由於兩位科學家的原創發現，帶來了過去十年癌症領域的一系列革命。隨著更多科學家的關注、參與，逐漸推動臨床出現了一系列振奮成就。

免疫治療之所以令人激動，主要原因在於：首先，免疫療法能治療已廣泛轉移的晚期癌症，部分標準療法全部失敗的晚期癌症患者在使用免疫治療後取得了很好的效果。其次，免疫療法有「生存拖尾效應」。響應免疫療法的患者有很大機會高質量長期存活，這批曾被判死刑的晚期癌症患者被稱為「超級倖存者」。

在黑色素瘤、肺癌、腎癌等患者中，免疫療法都製造出了一批「超級倖存者」，最初接受治療的一批患者很多已存活10年以上。這種「拖尾效應」是免疫藥物與化療、靶向藥物最大的區別。

「美國的詹姆斯·艾利森找到的這種蛋白質是CTLA-4，日本的本庶佑找到的蛋白質就是著名的PD-1。」結構生物學家、中科院生物物理研究所副研究員葉盛表示，基於PD-1這套系統，現在開發出了一些已上市的、效果非常好的、廣譜抗癌藥物。「這些藥物的作用方式和傳統抗癌藥物的作用方式有著很大區別。傳統的藥物通常是直接作用於癌細胞去殺死它們，但抗體藥物針對的是PD-1或與之結合的PD-L1，通過抗體與它們的結合，阻止這兩個蛋白相互識別結合，也就阻止了癌細胞對T細胞的抑制作用。」

簡言之，這種免疫治療的邏輯是調動人體自身的免疫系統去抵禦外敵。

「PD-1這種生物標記在癌症患者中的表達高，針對PD-1進行封鎖性免疫治療，對癌症患者將大有助益。」上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院腫瘤科主任王理偉教授告訴記者，這一裡程碑式療法是目前在全球較熱門的特異免疫性治療方法，其最大的特點是不分瘤種，如今在歐美國家的臨床使用中，已有近30%的患者從中獲益。

為癌症治療打開了一扇新大門

不過就此認為人類戰勝了腫瘤，還為時尚早。專家在接受記者採訪時均提到，免疫治療為腫瘤治療打開了一扇新大門，每個方法有其特定的治療方案和特定的臨床指徵。也就是說，包治百病的靈丹妙藥從未出現過，談「攻克腫瘤」為時尚早。

「目前腫瘤免疫治療，如免疫檢查點抗體，對實體瘤治療的有效率在10%-50%。」上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院腫瘤科張俊教授提到，以肺癌為例，對PD-1免疫治療有反應的病人，有約50%的患者有長期生存的機會，但對所有未經篩選的病人，生存期只平均延長了三個月。

張俊提到，負性調節因子確實對腫瘤治療起到了很好的作用，但不代表免疫治療可以作為普適治療方式。目前，美國FDA批准的PD-1單抗的適應症在於錯配基因修復缺失的實體瘤病人。對多數實體瘤患者，現在需要關注的就是免疫檢查點抑制劑，包括PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑等。這類藥物對部分實體瘤如肺癌、黑色素瘤、腎癌、膀胱癌、頭頸癌等效果不錯。

另一個值得血液癌症患者關注的免疫療法是CAR-T療法。

整體而言，免疫療法的副作用小於傳統化療、靶向藥物，有5%-10%的患者可能會出現較嚴重的免疫相關反應，比如甲狀腺炎症、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎甚至免疫性心肌炎。這些問題如發現不及時，可能發生致命事故。因此，也有科研人員提醒，隨著免疫療法流行，基層醫生熟悉免疫療法副作用的處理，至關重要。

「從這個角度而言，我們需要能在正確的時間給正確的病人用到正確的藥。」張俊表示，進一步通過生物標記物的篩選幫助病人治療腫瘤至關重要。

提高有效率是下一步研究重點

應該說，隨著整個科研鏈條的整合及人類對腫瘤愈加深入的認識，治療手段和藥物的研發耗費的時間在縮短。如果把腫瘤比喻成一幅拼圖的話，現在人類可能已拼出了這幅圖的六七成框架，但中間還有很多未解之謎。對全世界的腫瘤科研人員而言，最大的願景就是每個實驗室一點點地這兒拼一點、那兒拼一點，最後能把腫瘤形成、轉移、發展的機理這張拼圖拼完整，找到治癒腫瘤的突破點。

免疫治療有其特定的方法和適應症，需更多精準醫療和免疫治療的臨床試驗數據來闡明。2015年被稱為免疫治療元年，尚有大量臨床數據還未獲得。

比如，目前已有研究發現，在絕大多數實體瘤患者中，單獨使用PD-1抑制劑的有效率其實並不高，在10%-25%左右。如何提高免疫療法有效率，使得用免疫療法來治療腫瘤的可能性會越來越大，是下一步研究的重中之重。

也有研究認為，免疫治療可能需要研究與化療、放療、靶向治療等腫瘤治療方式的聯合應用。一劑式的腫瘤解決方案堪稱「神藥」，但似乎並不現實。如何聯合用藥，這也是科學家下一步要進一步研究的。

恭喜獲得諾獎的科學家們，他們為腫瘤治療開闢了一些新方向，也確實為不少在死亡邊緣線上掙扎的患者爭取到了「加時」。這段「加時」可能只有幾個月，但誰又能否認這幾個月的力量？它可能冰釋了多年的遺憾，可能成全了一生的心願，也可能放下了所有的固執。更重要的是，人類的醫學文明何嘗不就是從這幾個月、幾個月的延長與努力中獲得進步的。可以肯定的是，在努力把癌症真正變成慢性病的路上，諾獎遠不是終點。