免疫+手術刀=肺癌治癒?——胸外科可主導肺癌治療全局

上個月（9月21日）在歐洲腫瘤內科學會年會（ESMO）上公布的KEYNOTE-024 五年OS隨訪數據結果顯示，PD-1免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗單藥一線治療PD-L1高表達（TPS ≥ 50% ）的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）居然能讓近三分之一（31.9%）的、以往五年生存不足5%的晚期 NSCLC 患者活過5年。

這個數據對於全球肺癌發生率和致死率第一大的國家來說意味著什麼？免疫治療能否助力實現我國肺癌五年生存率在2030年提升15個百分點？對於「偏好」早期、可手術肺癌患者的胸外科醫生來說，免疫治療能否讓手術刀「插上翅膀」，讓更多患者獲得根治，並降低術後復發率，從而助力提升我國肺癌五年生存率？帶著這些問題，本平臺在今年的中國臨床腫瘤學會（CSCO）年會期間採訪了來自中山大學腫瘤防治中心胸外科主任張蘭軍教授和北京大學人民醫院胸外科副主任楊帆教授。

KEYNOTE-024的五年OS數據意味著什麼

楊帆教授：在免疫治療之前，含鉑化療是針對無腫瘤驅動基因的晚期轉移性NSCLC的標準治療。但化療一線治療帶來的中位總生存（OS）時間在8到12個月之間，也就是中位OS不超過一年，所以要拿到五年OS數據幾乎不可能。針對驅動基因突變陽性晚期NSCLC的靶向藥物在21世紀的第一個十年問世，把攜帶表皮生長因子受體（EGFR）驅動基因的這部分患者的五年生存率提高到了15%。

在2019年的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，帕博利珠單抗（國內俗稱「K藥」）單藥治療無EGFR/ALK驅動基因突變的晚期NSCLC的KEYNOTE-001研究五年OS數據公布，顯示K藥單藥一線治療可帶來23.2%的五年生存率，針對PD-L1高表達人群（TPS ≥ 50% ）的五年OS率接近30%（29.6%）。

KEYNOTE-001研究是一個I期的單臂臨床研究，而剛剛在ESMO大會公布的KEYNOTE-024研究是一項全球多中心的III期隨機對照臨床研究，證據級別更高。KEYNOTE-024五年隨訪OS結果顯示，在含鉑化療對照組中有66.0%的人群交叉到後線免疫治療的情況下，K藥單藥一線治療PD-L1 TPS ≥ 50% 的五年OS達到31.9%, 是含鉑化療對照組（16.3%）的近2倍。

晚期NSCLC能有接近三分之一的患者在五年時仍然存活，而且其中有部分（46%）患者仍然處於緩解或穩定狀態，這是前所未有的，具有裡程碑意義。另外，KEYNOTE-024研究結果再次顯示一線使用K藥比後線使用可帶來更長的生存。

張蘭軍教授：KEYNOTE-024研究的5年OS結果告訴我們，免疫治療可以為一部分晚期的NSCLC患者帶來長期生存，甚至接近臨床治癒。但同時它也提示我們免疫治療一定要針對優勢人群，這需要我們繼續探索能預測免疫治療療效的生物標誌物。就像2009年在新英格蘭醫學雜誌發表IPASS研究結果前， 我們僅知道第一代EGFR-TKI藥物的優勢人群是不吸菸的東方女性腺癌人群， IPASS研究結果明確了表皮生長因子受體（EGFR）突變人群是優勢人群，無論性別、吸菸情況、種族；近年來我們發現需要在分子層面上再細分EGFR 19Del 和21號外顯子點突變來制訂不同的治療方案。所以，相比肺癌的靶向治療，肺癌的免疫治療剛啟程，我們對於影響腫瘤免疫微環境生物標誌物的探索也才剛剛開始。

在KEYNOTE-024研究中所使用的PD-L1是當前臨床應用較廣泛的一個免疫治療的生物標誌物，但它的特異性還不如EGFR驅動基因那麼強，也就是說即使是PD-L1低表達，甚至不表達的人群也有一小部分可以從免疫治療中獲益。當前除了PD-L1之外，還有MSI-H/dMMR和TMB這兩個標誌物，對其檢測目前也已在美國獲批作為K藥單藥治療的伴隨診斷。

未來，預測免疫治療療效的生物標誌物更有可能是多組指標組成的Panel, 包括PD-L1， 腫瘤新抗原指標，以及其它決定腫瘤炎性狀態的指標等。

如何提升我國肺癌五年生存率

張蘭軍教授：肺癌的五年生存率與肺癌初診時處於哪個階段，或者肺癌的分期密切相關。

IA期患者五年生存率高達92%到98%，IB期在88%到96%之間，但IIA期降到60%到80%，IIB期僅有40%到50%，IIIA不到40%，IV期不足5%。雖然KEYNOTE-024研究告訴我們K藥單藥一線治療可以讓約三分之一PD-L1高表達的IV期患者獲得五年生存，但是仍然有三分之二的患者不能活過五年，而且PD-L1 TPS ≥ 50%人群也僅佔晚期NSCLC的三分之一左右。

所以如果要提升肺癌的整體五年生存率，就必須加強早篩，早診和早治，儘可能在腫瘤處於IA-IIB期階段時發現並診斷，這樣就可以用上胸外科醫生的手術刀來切除腫瘤。

近幾年，通過低劑量螺旋CT篩查，以及正在興起的液體活檢和人工智慧影像識別技術，我們提高了早期肺癌的發現率。同濟大學附屬上海肺科醫院最近剛剛統計了在30年間上海肺科醫院癌譜的變化情況。其中一個變化就是可手術的患者從過去的不足30%增加到現在的80%，也就是說他們現在收治的患者中80%都是早期肺癌。這些可手術患者的五年生存率自然要比III期、IV期患者高出很多。

楊帆教授：外科手術既往創傷性大，併發症多，很多患者即使早期發現了肺癌，也可能不會選擇接受手術治療。而現在依靠精準的外科微創手術，我們可以讓病人創傷更少，生存時間更長。所以外科微創手術的真正意義是把肺癌早診轉化為肺癌早治，真正把肺癌篩查落實為肺癌治癒，而且患者不會因病返貧，能夠重歸社會和家庭身份。

胸外科醫生如何「玩轉」免疫治療

張蘭軍教授：免疫治療在胸外科有多個熱點，第一個熱點是通過新輔助治療讓那些原本不可切除或者無法通過手術根治的患者獲得手術切除或根治性手術切除的機會，從而提升五年生存率。目前，這方面的研究還在開展之中，多為II期臨床研究，結果顯示出非常有希望的主要病理緩解率（MPR）。但這些病人是否能在術後有OS獲益，還需要III期多中心的臨床研究繼續探索。KEYNOTE-671是一項隨機對照，雙盲的Ⅲ期臨床研究，旨在評估早期NSCLC標準新輔助化療聯合圍手術期帕博利珠單抗或安慰劑治療的療效和安全性。我們期待KEYNOTE-671研究會告訴我們，對於這些IIB和IIIA期可手術的患者，給予術前4個療程的新輔助免疫聯合化療後，這一部分病人能不能獲得更長的5年生存。

第二個熱點就是對於沒有進行新輔助治療的患者，如果顯示是免疫治療的優勢人群，比如PD-L1高表達，是否可以給予免疫輔助治療，而不是毒性強的化療。

免疫治療還有一個可用武之地就是對於術後復發轉移的患者的治療。針對這部分患者我們要再次進行腫瘤組織病理檢查，以了解腫瘤的復發轉移狀態。我相信免疫治療在這部分人群中可以發揮重要的作用。

最後一個值得胸外科醫生去探究的領域是針對I期患者是否免疫治療可以增強患者免疫系統的記憶T細胞，也就是免疫單藥的新輔助治療。

所以，未來胸外科在免疫治療領域的探索是大有可為的，而且一手「飛」刀，一手「玩」藥的胸外科醫生一定能掌控肺癌治療的全局，掌握肺癌治療的未來。

楊帆教授：免疫治療+手術刀=肺癌治癒？嚴格說目前針對這個問題還沒有確切的科學答案。KEYNOTE-024研究結果告訴我們K藥一線治療晚期NSCLC帶來的長期生存率要優於先化療後免疫，這可能和免疫治療需要患者具有良好的免疫系統來發揮作用密不可分。同樣道理，IA-IIIA期肺癌患者的免疫功能相比IV期患者要更加完善，所以，可以預見免疫治療對他們的療效會更顯著。因而，目前大部分的肺癌業內專家都認為，免疫治療和手術相結合是未來的標準治療。但是還有很多的問題尚未回答，需要進行更多的探索，但是這個方向應該是所有人都認同的。

胸外科醫生要懂藥物，更要守規則

張蘭軍教授：當前國內已有多個PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑獲批進入臨床應用， 但每一個藥物都有它自己不同的設計理念，有些是基於IgG1，有些是基於IgG4；有些半衰期長，有些短，比如納武利尤單抗（俗稱的「O藥」）的半衰期是14天到17天，而K藥是21天到26天，所以K藥是三周一次，而O藥則要兩周用一次。另外，O藥在皮膚上分布多，而K藥在肺部組織的濃度則更高，所以多項III期臨床研究結果顯示K藥治療晚期肺癌的療效更顯著。對於希望在臨床中應用免疫治療的胸外科醫生，就需要掌握免疫治療藥物的這些基本知識。

另外，在臨床實踐中，我們一定要根據獲批的適應症來使用藥物。如果獲批的是NSCLC一線治療的藥物，那就可以用於一線治療；如果獲批的是二線治療，那就只能用於二線；如果獲批的是治療某個瘤種的適應症，那就只能用於該瘤種的治療。比如，很多國產的PD-1單抗還沒有獲批肺癌適應症，如果在臨床實踐中給肺癌患者使用就屬於不規範臨床實踐，而且，萬一這個病人發生因免疫治療引起的致死性不良反應，也可能給醫生帶來不良的後果。

所以，任何醫生，包括胸外科醫生都應該嚴格按適應症來使用免疫治療藥物。