腫瘤免疫療法「風起雲湧」,癌症治療的未來真的不用「動刀」了嗎?

癌症泛指所有的惡性腫瘤，英文名是「Cancer」，而巨蟹座的英文也是「Cancer」，意指癌症好比螃蟹活動時的「橫行霸道」。

很多人把癌症和腫瘤混為一談，認為這是一種病，只是叫法不同。然而並不是這樣，區別在哪？我們可以簡單粗暴的使用數學公式來表達：

癌症=血癌+惡性腫瘤

腫瘤=良性腫瘤+惡性腫瘤

良性癌症=不存在

但是人為什麼會得癌症呢？

癌症的本質其實人自身細胞惡性突變（腫瘤細胞）的累積，同時，它也是一種免疫學疾病，腫瘤微環境、細胞外基質及免疫系統在腫瘤發生發展中發揮重要作用。事實上，縱觀腫瘤的發生發展過程，腫瘤細胞必須克服內在（細胞自主）和外在（免疫介導的）屏障，才能成瘤。宿主的免疫功能是決定腫瘤發生和發展的最後關卡（final checkpoint），只有當癌變細胞通過各種免疫逃避機制逃過免疫監視、克服免疫功能的控制，腫瘤才能進展或致死宿主。因此從這一角度講，腫瘤也是一種免疫學疾病。

圖1：機體免疫細胞攻擊腫瘤細胞

腫瘤免疫療法開啟癌症精準治療時代

20世紀40年代發展起來的「細胞毒性化療藥物」，俗稱「化療」，為人類抗擊腫瘤立下了赫赫戰功，至今仍然不斷推陳出新，寶刀未老，並在臨床上廣泛使用，可以說仍然是目前腫瘤治療的中堅力量。

而腫瘤免疫療法是應用現代生物技術及其產品進行腫瘤防治的新療法， 它通過調動宿主的天然防衛機制或給予天然（或基因工程） 產生的靶向性很強的物質來獲得抗腫瘤的效應。與化療相比，免疫療法不良反應小，作用範圍更廣，特別適用於多發病灶和有廣泛轉移的腫瘤，加上採用的是靶向治療，目標明確，對腫瘤細胞以外的正常細胞影響小。

因此，在2000年前後，腫瘤靶向治療時代開啟後，自帶「精準治療」的光環，一騎絕塵，不斷攻城掠地，至今勢頭不減，取得了非常不俗的成績。2013年，抗PD-1藥物的發布，正式開啟了腫瘤免疫治療跨時代的革命。其獨特的作用機制，廣泛的應用前景，迅速引起了各大藥企的競相研發，同時吸引了臨床醫生和患者的廣泛關注。

目前常用的腫瘤免疫治療策略及挑戰

隨著腫瘤學、免疫學以及分子生物學等相關學科的不斷發展和交叉滲透，腫瘤免疫治療的基礎和臨床研究均得到了迅猛的發展，為抗腫瘤治療模式帶來了革命性的改變。免疫治療主要包括靶向免疫檢查點治療、嵌合抗原受體 T 細胞療法、腫瘤疫苗以及細胞因子和小分子藥物治療等。

1、靶向免疫檢查點治療

靶向免疫檢查點治療的基本原理是採用共抑制分子（或配體）的單克隆抗體來阻斷信號，從而活化 T 細胞，增強其殺傷腫瘤細胞的能力。細胞毒T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）和PD-1/PD-L1是目前臨床上最常用的免疫檢查點抑制劑，在惡性黑色素瘤和肺癌等臨床治療中顯示出令人振奮的結果1。其中，FDA 已批准 CTLA-4 單抗 Ipilimumab用於治療晚期黑色素瘤或作為Ⅲ期黑色素瘤術後輔助治療，PD-1單抗Nivolumab用於治療晚期NSCLC、黑色素瘤及腎細胞癌。目前，在其他實體瘤中針對CTLA-4、PD-1/PD-L1 的臨床試驗也正在進行中。

圖2：免疫檢查點抑制劑基本原理1

2、嵌合抗原受體 T 細胞療法

嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法是通過構建特異性嵌合抗原受體（CAR），經基因轉導使T淋巴細胞表達 CAR，然後將這些細胞進行體外擴增，繼而回輸給患者進行治療。CAR-T 通過其表達的 CAR 能特異性地識別靶抗原並殺傷腫瘤細胞，屬於過繼免疫治療的一種。目前 CAR-T技術已發展至第4代，CAR-T 療法自1989年首次提出以來，其在血液腫瘤治療領域已取得了顯著療效，然而其在實體瘤治療方面缺乏實質性的進展，主要原因包括 ：

①腫瘤抗原的異質性：腫瘤細胞表面腫瘤特異性抗原（TSA）的缺失，抗原表達異質性或出現抗原突變。與血液腫瘤明確且高特異性的抗原相比，實體瘤腫瘤細胞間抗原表達具有高度異質性，導致因腫瘤細胞抗原丟失或克隆進化而產生的治療失敗。另外在治療之後腫瘤表面的靶抗原也可能會發生突變或下調，復發風險比較高。

②免疫抑制性的腫瘤微環境（TME） ：TME中免疫細胞高表達免疫檢查點抑制分子（如PD-1、TIM-3和LAG-3），促進免疫細胞過早衰亡，從而抑制免疫細胞功能；其次，腫瘤血管內皮細胞的連接異常、粘附分子和外滲分子的表達限制了T細胞的有效募集，阻止T細胞進入；而細胞外基質、一些非惡性細胞（如成纖維細胞、巨噬細胞和骨髓源性抑制細胞）也阻礙腫瘤床內T細胞的募集；再者，協調免疫細胞遷移的趨化因子網絡高度失調，也在抑制免疫細胞的運輸。

圖3： CAR-T細胞結構2

3、腫瘤疫苗

腫瘤疫苗是通過機體識別TSA或腫瘤相關抗原（TAA），從而激活抗原提呈細胞，引起抗原特異免疫反應來殺傷腫瘤。根據腫瘤疫苗的用途可將其分為預防性疫苗和治療性疫苗兩大類。根據腫瘤疫苗的來源可將其分為腫瘤細胞疫苗、以樹突狀細胞（DC）為基礎的疫苗、多肽疫苗以及核酸疫苗等。目前應用最成功的預防性腫瘤疫苗當屬宮頸癌疫苗，其中，Cervarix 和 Gardasil 已獲 FDA 批准上市。治療性疫苗成功的例子有治療前列腺癌的DC疫苗 Sipuleucel-T，該疫苗於 2010 年經FDA 批准上市。

圖4： 腫瘤疫苗原理1

然而，由於 DC 疫苗靶點 TAA 可同時存在於腫瘤細胞和機體自身細胞中，多數疫苗因免疫耐受而療效不佳。因此，尋找和鑑定理想的腫瘤抗原TSA或TAA一直是限制腫瘤疫苗應用的巨大挑戰。

腫瘤免疫療法未來可期，但仍然無法替代外科手術

不得不承認，腫瘤免疫治療的確是癌症治療路程中，具有非常大突破的一項治療技術，給了很多腫瘤患者希望。然而，當前腫瘤免疫治療並不是適合所有的癌症患者。

根據統計數據，每一個瘤種大約僅有20%~30%的患者能夠使用腫瘤免疫療法並獲益。這是為什麼？

一方面，我們無法得到理想的腫瘤抗原TSA或TAA，這是所有免疫療法共有的問題。

另一方面，由於免疫療法實質是激活患者自身的免疫系統，利用自身的淋巴細胞攻擊腫瘤。然而，許多腫瘤周圍根本就沒有所謂的淋巴細胞，這就是所謂的「冷腫瘤」。如果腫瘤周圍本身就沒有淋巴細胞存在，即使我們再如何激活它，也是無用的。同時，許多癌症晚期的患者自身的免疫功能已經極度退化，體內尚存的有攻擊性的淋巴細胞寥寥無幾，無法達到很好的抗腫瘤活性。

因此，「讓所有的癌症都受益於免疫治療」這一美好憧憬尚且遙遠，要達到「不動刀」的治癒腫瘤，我們還有很長的路要走。

參考文獻：

1Drake， C. G.， Lipson， E. J. & Brahmer， J. R. Breathing new life into immunotherapy： review of melanoma， lung and kidney cancer. Nat Rev Clin Oncol 11， 24-37， doi：10.1038/nrclinonc.2013.208 (2014).

2Cortés-Hernández， A.， Alvarez-Salazar， E. K. & Soldevila， G. in Cancer Cell Signaling： Methods and Protocols   (ed Martha Robles-Flores)  219-244 (Springer US， 2021).

本文為健康界看健日報原創文章，更多深度好文請點擊：看健日報

歡迎投遞醫療健康好文，錄用後稿酬豐厚，並優先在健康界全平臺推廣。

賜稿請發至：[e-mail]