離治癒癌症又近一步！免疫療法，將改寫癌症治療

今年1月，癌症治療領域發生了一件激動人心的大事——世界頂級期刊《Nature》雜誌連發3篇關於腫瘤免疫療法的研究，它們都講的一個東西：免疫療法迎來重大突破，我們離治癒癌症又近了一大步!

圖1：《Nature》官網的新聞評論

▌傳統腫瘤療法「治標不治本」!

2018年，腫瘤免疫療法榮獲諾貝爾生理學和醫學獎，足以證明全球科學界對這一治療方法的肯定。

這僅僅只是免疫療法的起點，作為一種剛剛誕生的治療方法，不久的將來，免疫療法或許真的可以治癒癌症!

除了療效之外，免疫療法能獲獎的另一個更重要原因是，它徹底改變了以往人們對癌症的看法。

在免疫療法誕生之前，人們治療癌症的想法都很簡單粗暴。癌細胞是個壞東西，那就把這個壞東西幹掉就好了，比如：手術切掉癌細胞;放療破壞癌細胞;化療/靶向治療殺傷癌細胞。然而，這些方法都不太理想。

這到底是為什麼呢?隨著相關研究的不斷深入，研究人員們恍然大悟。原來，我們的身體無時無刻不在進行著免疫系統和癌細胞的戰爭。癌症的發生，其實是在這場免疫系統和癌細胞的拔河比賽中，癌細胞打敗了免疫系統!在免疫系統落敗的情況下，任何沒法徹底清除癌細胞的治療方法，都是「治標不治本」的!

人體的免疫系統保證了人體不受病毒、細菌等病原體的侵害，癌細胞也同樣會被免疫系統識別和消滅。但癌細胞要比細菌、病毒等難搞定得多，它們「進化」出了很多應對人體免疫系統的機制，比如，通過偽裝躲過免疫系統的識別，或者直接抑制免疫細胞的功能，等等。

基於這樣的原理，免疫療法的設計思路就是通過增強人體本身的免疫系統，幫助免疫系統打敗癌細胞，從根源上扭轉敗局!

免疫療法有很多種，這裡所說的免疫療法，特指「免疫檢查點抑制劑」，包括PD-1單抗、PD-L1單抗等。

PD-1單抗和PD-L1單抗都是幫助免疫細胞中的T細胞恢復活力，從而殺傷癌細胞。然而，因為每個患者的差別都非常大，這種僅僅針對T細胞的治療方法只對部分的患者有效，這幾乎是免疫療法目前遇到的最大阻礙。

對人體免疫系統稍有了解的人大概都知道，人體內的免疫細胞有很多種，除了T細胞，還有B細胞，NK細胞，樹突狀細胞，等等。它們都在這場免疫系統殺傷腫瘤細胞的戰爭中，發揮重要作用。

那麼，為什麼目前的免疫療法只針對T細胞呢?這不是自己束縛了手腳，沒法「大幹一場」了嗎?

▌萬惡的腫瘤細胞避難所——腫瘤微環境

要解釋清楚這個問題，咱們得先從腫瘤細胞的「避難所」開始講起。

在很長一段時間裡，腫瘤都被認為是「外來」的，在身體裡以腫塊的形式均勻生長(如下圖黃框部分所示)。

然而，科學家們後來很快就發現，根本不是那麼回事。惡性腫瘤是以複雜組織的形式存在的，也就是各種細胞混在一塊，有血管，有細胞外基質，等等，已經類似於一種器官了(如下圖綠框部分所示)。

圖2：癌症觀演變的圖解描述

到這裡，我們今天的主角之一——腫瘤微環境，就正式登場了。科學家們把腫瘤細胞所處在的細胞環境叫做「腫瘤微環境」，由周圍血管、其他非惡性細胞(成纖維細胞、免疫細胞、內皮細胞等)、細胞外基質，及信號分子等組成。

如果把惡性腫瘤比作「種子」，那腫瘤微環境就是讓「種子」得以生長的「土壤」，在腫瘤發生、腫瘤進展和耐藥過程中起重要作用!

舉個例子：白血病細胞一旦從微環境中移除，進行體外培養，就會像離開了「土壤」的「雜草」那樣，很快就會自發凋亡。可見其對腫瘤的重要性。

為什麼腫瘤微環境那麼重要?科學家們猜測，腫瘤細胞在腫瘤微環境裡有「主場優勢」，它們能對微環境進行改造，最終使得微環境成為戰爭中的「避難所」。至於腫瘤細胞是怎麼改造微環境的，科學家們還不甚清楚。

▌免疫細胞竟會促進腫瘤生長!

了解了腫瘤微環境的定義，大家應該發現，免疫細胞其實是腫瘤微環境的重要組成部分。

長期以來，免疫細胞都是英勇的正面角色，充當人體內的「警察」。但隨著對腫瘤微環境研究的不斷深入，人們慢慢發現，真實的情況要複雜很多。位於腫瘤微環境中的免疫細胞，也稱為「腫瘤浸潤免疫細胞」，具有雙重作用，根據腫瘤微環境的複雜信號，它們有可能消滅腫瘤或促進腫瘤生長。

在腫瘤微環境中，既有發揮抗腫瘤作用的活化T淋巴細胞，又存在M2型巨噬細胞、髓系來源抑制細胞及調節性T細胞等免疫抑制細胞。這種看似自相矛盾的情況同時存在於腫瘤微環境中。而新的證據更是表明，即使是同一類型或亞群的免疫細胞，對患者預後的影響也有不同，甚至相反。

都知道腫瘤細胞能夠改造微環境，但直接「綁架」免疫細胞，讓免疫細胞為自己「幹活」，還是相當讓人震驚的!腫瘤細胞到底幹了什麼?是什麼決定了免疫細胞促腫瘤或是抗腫瘤呢?科學家們很是困惑。

就因為免疫細胞的這種「兩面性」，科學家們沒法讓T細胞之外的其它免疫細胞參與到免疫療法的設計當中。免疫療法要想繼續發展，就必須搞懂腫瘤微環境對腫瘤浸潤免疫細胞的影響!

▌抗腫瘤，B細胞比T細胞更關鍵!

首先打破這種僵局的，竟然是B淋巴細胞。隨著三項研究在《Nature》雜誌上發表，B細胞成功「逆襲」，或將代替T細胞成為免疫療法的「頭牌」!

在以往的研究中，B細胞同樣具有兩面性，在一些研究中抗腫瘤，而另一些研究中則促腫瘤。隨著相關研究的不斷豐富，研究者們終於鎖定了影響B細胞最終表現的因素：三級淋巴樣組織。

三級淋巴樣組織位於腫瘤周圍或腫瘤內部，是一種可以獨立觸發免疫反應的類似淋巴結的結構。腫瘤在哪，三級淋巴樣組織就在哪裡產生，人們非常形象地將其稱為「免疫戰場」的前線基地或橋頭堡。目前很多研究發現，三級淋巴樣組織和腫瘤的預後密切相關。

而本次研究則表明，三級淋巴樣組織的成熟與否是影響B細胞最終表現的決定性因素。

圖3：當B細胞處在三級淋巴樣組織的未成熟細胞室中，則抑制免疫系統殺死腫瘤細胞;而處於成熟細胞室中，則促進免疫系統殺死腫瘤細胞

B細胞就像一個殺傷力強大的狙擊手，當他位於安全的「堡壘」中時，就能有效的殺死腫瘤細胞;但暴露在危險環境中，就會被腫瘤細胞「劫持」，變成人質，反而抑制免疫系統的行動。

除此之外，研究還表明成熟三級淋巴樣組織中B細胞的存在與T細胞活性的增加、免疫系統靶向腫瘤細胞能力的提高以及腫瘤對免疫治療反應的可能性增加有關。並且，治療響應者的B細胞和三級淋巴樣組織標記，比目前用於理解免疫治療結果的典型T細胞標記更為突出。

說人話就是，B細胞能和T細胞起到協同作用，增強免疫治療療效，並且在抗腫瘤免疫中的作用可能比T細胞更為關鍵!比T細胞更重要!這可不得了了。

在免疫治療領域，我們已經圍著T細胞轉了一二十年了。儘管PD-1單抗和PD-L1單抗的療效有目共睹，但卻無法惠及更多的患者。

現在到了免疫療法換新篇的時候了。

相信不久的將來，針對B細胞的免疫療法就會打破T細胞的「壟斷地位」，再一次顛覆現有的癌症治療模式。

彼時，免疫療法的威力又將再上一層樓。我們離治癒癌症，又近了一大步。

祝願我們都能迎來那一天。

來源：乳腺癌互助圈