癌症每年奪去數百萬人的生命，是人類最大的健康挑戰之一。人類在攻克癌症的路上，嘗試了直接手術切除、化療、放療等手段，但始終沒有看到徹底治癒的希望。而100多年以來，科學家們一直希望能夠通過改進患者自身的機體免疫系統來抵禦癌症。
北京時間 10 月 1 日下午 5 點 30 分，2018 諾貝爾生理或醫學獎評選結果揭曉——諾貝爾委員會宣布，將此獎項頒發給美國免疫學家 James P. Allison 和日本免疫學家本庶佑（Tasuku Honjo），獲獎原因為發現免疫檢查點抑制癌症療法。
James P. Allison出生於 1948 年 8 月，美國免疫學家，美國國家科學院院士。1973 年在德克薩斯大學奧斯丁分校獲得博士學位。在 2012 年加入安德森癌症中心之前，詹姆斯曾先後在加州大學伯克利分校、斯隆-凱特林紀念癌症中心以及霍華德休斯醫學研究所任職。目前是安德森癌症中心免疫系主任。2014年，曾榮獲生命科學突破獎；2015 年獲得拉斯克獎；2017 年獲得沃爾夫獎；2018 年獲得阿爾巴尼醫學中心獎（Albany Medical CenterPrize）。
James P. Allison安德森癌症中心（M. D. Anderson Cancer Center）
1996 年，Allison首次發現用抗體阻斷T 細胞抑制分子（CTLA-4）可以增強免疫系統對腫瘤的免疫應答能力。受此啟發，他提出了一個影響深遠的新概念：通過阻斷 T 細胞抑制通路來增強免疫應答，從而達到抗腫瘤的目的。這個概念為「免疫檢查點抑制劑」（即阻斷 T 細胞抑制通路的藥物）的開發奠定了基礎。他本人和 BMS 合作研發了易普利姆瑪（ipilimumab），該藥物在 2011 年被 FDA 批准（商品名 Yervoy TM）用於治療轉移性黑色素瘤。
Tasuku Honjo本庶佑，1942 年 1 月 27 日出生於日本京都，日本免疫學家。本科畢業於京都大學醫學部。其父親就是一名醫生。1966 年大學畢業後，在京都大學附屬醫院作實習生，次年考入京都大學醫學研究所生理系，1975 年取得京都大學醫學博士。完成學業後，曾在京都大學、東京大學醫學部任助手。同時也兼任卡內基研究所、美國國立衛生研究院客座研究員。1979 年任大阪大學醫學部教授，1982 年兼任京都大學醫學部教授，1984 年開始擔任了京都大學基因實驗設施的負責人。此後數十年，他又擔任過弘前大學教授、京大研究科長、醫學部學部長等職。2005 年開始轉為京都大學教授。目前為美國國家科學院外籍院士，日本學士院會員，京都大學高等研究院特別教授。
本庶佑（Tasuku Honjo）京都大學
1992年，也就是在艾利森發現CTLA-4之前，來自日本的研究者本庶佑就發現了PD-1（Programmed Cell Death Protein 1) 分子，PD-1是T細胞表面的另外一種特殊蛋白。本庶佑在動物實驗水平證實，抑制 PD-1 會解除免疫細胞原先被癌細胞的抑制作用，使其全力對抗癌細胞。2006 年，他的團隊開始就「抗 PD-1 療法」進行臨床試驗，2012 年首次發表臨床試驗結果。2014 年，相關藥物被開發出來，日本厚生勞動省批准其適用於部分皮膚癌和肺癌的治療，2017 年 9 月，胃癌也被列入適用範疇。
正常情況下，免疫系統可以識別並清除腫瘤微環境中的腫瘤細胞，但為了生存和生長，腫瘤細胞能夠採用不同策略，使人體的免疫系統受到抑制，不能正常的殺傷腫瘤細胞，從而在抗腫瘤免疫應答的各階段得以倖存。
在艾利森和本庶佑兩人取得重大發現之前，癌症臨床研究陷入了瓶頸，他們的開創性發現被認為是人類抗擊癌症的鬥爭中的一個重大裡程碑，並為徹底治癒癌症帶來了曙光。他們多年的研究展示了如何解除患者自身免疫系統受到腫瘤細胞的抑制來治療癌症。
這種療法目前被我們普遍熟知的說法是 「免疫檢查點療法」（immune checkpoint therapy），這種療法從根本上改變了尤其是癌症晚期患者的治療結果。
免疫檢查點療法就
是通過重新啟動並維持腫瘤-免疫循環，恢復機體正常的抗腫瘤免疫反應，從而控制與清除腫瘤的一種治療方法。包括單克隆抗體類免疫檢查點抑制劑、治療性抗體、癌症疫苗、細胞治療和小分子抑制劑等。免疫檢查點治療法帶來了徹底治癒癌症的曙光，同時也從根本上改變了我們看待癌症和管理癌症的模式。
近幾年，在在艾利森和本庶佑的研究基礎上，免疫檢查點療法的好消息不斷。2011，美國FDA批准了首個靶向CTLA-4的單克隆抗體藥物（Ipilimumab）上市，用於治療晚期黑色素瘤，這是腫瘤免疫療法臨床的「開端。」2013年，頂級學術雜誌《科學》將腫瘤免疫療法選為當年十大科學突破之首，正式確立了免疫療法的「潛力」。 2016年、2017年，腫瘤免疫治療兩度被美國臨床腫瘤學會評選為年度首要進展。
目前在免疫療法領域被證明有效的癌種包括黑色素瘤、前列腺癌、肺癌、頭頸癌、經典型霍奇金淋巴瘤、宮頸癌等。
附——免疫檢查點治療法發展歷程：
從文獻資料來看，免疫檢查點（immune checkpoint）這個詞，最早是紀念斯隆-凱特琳癌症中心的James P. Allison等人在2006的一篇綜述文章中提出的（49），當時他們是為了介紹有免疫抑制作用的細胞表面蛋白CTLA-4。不過時至今日，學界在描述PD-1/PD-L1的時候，也採用了免疫檢查點這個詞。所以本文中的免疫檢查點指的也是CTLA-4和PD-1/PD-L1。
CTLA-4：第一個免疫檢查點抑制劑
6年前，由於在治療晚期黑色素瘤上的優異表現，CTLA-4抑制劑Ipilimumab（商品名Yervoy）獲得FDA的上市批准（50），這是人類歷史上首個獲批的免疫檢查點抑制劑。不過，後來的研究發現CTLA-4抑制劑只對20%左右的晚期黑色素瘤有效果，而且在治療其他腫瘤上毒副作用嚴重。
CTLA-4又叫CD152，最早是在1987年由法國科學家Pierre Golstein團隊克隆（51）。4年之後，百時美施貴寶的Peter Linsley團隊發現CTLA-4的配體是CD80（52）。沒過多久，芝加哥大學的JeffreyA.Bluestone團隊就發現，用抗體阻斷CTLA-4和配體的結合，可以顯著增強免疫反應。這一發現促使他們提出CTLA-4有免疫抑制功能（53）。隨後, 加拿大的Tak Mak和美國的Arlene Sharpe團隊分別發現，敲除小鼠的CTLA-4基因，會讓小鼠出現嚴重的自身免疫性疾病，並導致小鼠迅速（54，55）。所有的一切都證明，Bluestone團隊的發現是正確的。
當此之時，還在擔任加州大學伯克利分校癌症研究實驗室主任Allison迅速意識到這一發現在癌症治療中的巨大價值。1996年，他率領團隊在動物實驗中證明，用CTLA-4抗體可增強免疫並治療動物腫瘤（56），這一裡程碑式的研究也刊登在頂級期刊《科學》上。後來Allison加入紀念斯隆-凱特琳癌症中心繼續這一研究。
2010年，CTLA-4抗體的首個III期臨床研究結果刊登在《新英格蘭醫學期刊》上，結果表明，CTLA-4抗體可以延長晚期黑色素瘤患者的生命（57）。證實基於這個臨床研究，2011年FDA批准了首個免疫檢查點抑制劑上市。
儘管CTLA-4抗體搶佔了免疫治療的先機，但是免疫治療真正被廣泛的接受還是因為PD-1/PD-L1抗體的出現。
PD-1/PD-L1：改寫癌症治療史的免疫檢查點抑制劑
PD-1的發現比CTLA-4稍晚，是1992年由日本京都大學免疫學家Tasuku Honjo實驗室發現（58）。不過在隨後的很長一段時間裡，Honjo似乎並沒有太重視這個小小的PD-1。直到1999年，他們敲除小鼠的PD-1，發現小鼠會出現自身免疫疾病，於是他們認為PD-1可能有免疫抑制的功能（59）。也是在這一年，在梅奧診所任職的陳列平實驗室首次報告了從人的正常細胞和腫瘤細胞裡克隆並鑑定了第一個與腫瘤局部免疫反應抑制這一現象有關的分子，並證明這個分子結合到T細胞上一個未知受體上，並產生免疫抑制功能，當時他們把這個分子命名為B7-H1（60）。
2000年，Honjo實驗室發現PD-1的配體，並命名為PD-L1，這個PD-L1就是一年前陳列平實驗室發現的B7-H1（61）。這樣腫瘤的局部免疫反應抑制通路就打通了，說明PD-1/PD-L1的結合在體內起了主要的抑制作用。
2002年，陳列平實驗室證明PD-L1蛋白在多種腫瘤裡（肺癌、卵巢癌、結腸癌、黑色素瘤）大量地表達，除了巨噬細胞之外，正常組織幾乎不表達，而且B7-H1蛋白的表達主要是由γ-幹擾素誘導出來（62）。 此外，PD-L1在腫瘤中的表達會促進T細胞的凋亡，以幫助大量表達PD-L1蛋白的腫瘤生長。在實驗中，陳列平團隊還嘗試用單克隆抗體阻斷PD-L1和PD-1的結合，初步證明，阻斷二者的結合可以用來解除局部免疫抑制。這個研究奠定了用單抗阻斷PD-1/PD-L1通路，以解除免疫抑制治療腫瘤的基礎。
八年後的2010年，開始於2006年的全球第一個PD-1抗體臨床治療試驗，百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb，BMS）的Opdivo（當時叫BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538）臨床治療試驗文章發布（63），陳列平在這個臨床研究中發揮了重要作用。
2014年，默沙東的PD-1抗體Keytruda（64）與BMS的PD-1抗體Opdivo（65）先後獲得FDA的上市批准。截止當前，PD-1抗體已經獲批在9種適應症中使用，幾乎涉及所有癌症種類。
羅氏的PD-L1抗體Tecentriq也在2016年率先獲得FDA的上市批准（66）。隨後，輝瑞和默克的PD-L1抗體Bavencio（67），以及阿斯利康PD-L1單抗Imfinzi（68）也在今年先後獲得FDA的上市批准。
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（責任編輯：嶽權利 HN152）