美國科學家詹姆斯﹒艾利森和日本科學家本庶佑分享了2018年諾貝爾生理學或醫學獎，他們在癌症免疫治療領域的突出貢獻，將帶來治癒癌症的新希望。
北京時間10月1日下午5點半，瑞典卡羅琳學院在斯德哥爾摩宣布，將2018年諾貝爾生理學或醫學獎授予兩位在癌症免疫治療領域做出突出貢獻的科學家，他們分別是70歲的美國德克薩斯大學安德森癌症中心的免疫學家詹姆斯﹒艾利森（James Allison）和74歲的日本京都大學的免疫學家本庶佑（Tasuku Honjo）。而基於這兩位科學家的發現所研製的抗體藥物，正在癌症治療領域發揮革命性作用。
重新激活免疫細胞
人體T細胞是識別和攻擊癌症細胞的主要武器，但是它們經常受到癌症細胞的「蒙蔽」而無法正常發揮功能，任由癌症細胞瘋狂生長，因此重新激發T細胞的免疫應答是癌症治療的研究熱點。
1987年，法國研究人員皮埃爾﹒戈爾施泰因（Pierre Golstein）等人首次在小鼠免疫T細胞表面發現一種蛋白質受體CTLA-4及其編碼基因，第二年，同一研究小組將人CTLA-4定位於人的2號染色體。1995年，加拿大生物學家塔克﹒瓦克（Tak Wak）團隊和美國阿琳﹒夏普（Arlene Sharpe）分別獨立將小鼠CTLA-4的基因破壞，這些小鼠因T細胞過量增殖，只能存活3-4周，從而證明CTLA-4是T細胞活化的負調控因子，在正常細胞中與一些其激活T細胞功能的正調控因子相互協調，維持免疫系統的微妙平衡，CTLA-4也被稱為免疫系統的「分子剎車」。
上世紀90年代初，當時在加州大學伯克利分校擔任教授的詹姆斯﹒艾利森開始涉足CTLA-4的研究。大多數科學家將CTLA-4視為自身免疫性疾病的靶點加以研究，但是艾利森創造性地提出了癌症免疫治療的新思路，即通過抗體屏蔽CTLA-4，減弱負調控作用，以增強T細胞抗腫瘤活性。1996年，艾利森團隊用小鼠實驗加以驗證，證明在小鼠體內抑制CTLA-4活性，能顯著縮小小鼠腫瘤細胞的體積，這項研究成為癌症免疫療法的基礎。之後，在很多大製藥公司不看好的情況下，艾利森積極推動CTLA-4抑制劑伊匹抗體（Ipilimumab，商品名為Yervoy）的臨床研究，這一新藥最終於2011年被美國食品藥品監督管理局（FDA）批准用於轉移性黑色素瘤的治療，成為第一個靶向T細胞抑制途徑的新藥。
基於艾利森的發現，科學家們開始積極尋找其它靶向T細胞抑制途徑的抗體藥物，其中PD-1/PD-L1成為這一領域的「金礦」。PD-1即程序性細胞死亡蛋白-1，由日本科學家本庶佑和同事在1992年首次發現。本庶佑團隊隨後開展了一系列研究，證明與CTLA-4類似，PD-1也是免疫系統的「分子剎車」，當PD-1與某些特定分子結合後，能迫使免疫細胞程序性「自殺」，從而終止正在進行的免疫反應。之後，其他科學家在腫瘤細胞中發現了一種能與PD-1特異結合的配體PD-L1。原來「狡猾」的腫瘤細胞早已進化出一種機制，通過PD-L1與PD-1特異結合，以抑制T細胞活性。受到艾利森發現的啟發，科學家很快發現，PD-1/PD-L1同樣是T細胞抑制途徑的靶點，而且抗腫瘤作用更為顯著，為一系列癌症抗體新藥研製成功帶來了希望。
鑑於詹姆斯﹒艾利森和本庶佑在癌症免疫治療的開創性發現，諾貝爾委員會決定將2018年諾貝爾生理學或醫學獎授予他們，兩位科學家將平分將900萬瑞典克朗（約合624萬人民幣）獎金。在此之前，兩個科學家已因為在癌症免疫治療領域的貢獻獲得包括拉斯克-德貝克臨床醫學獎在內的多項生命科學大獎，此次獲得諾貝爾生理學或醫學獎，可以說是實至名歸。
引發癌症治療革命
截止到2018年9月，至少有6個基於CTLA-4或PD-1/PD-L1的抗體新藥獲得美國FDA批准。據美國臨床試驗網站數據顯示，基於CTLA-4或PD-1/PD-L1的在研抗體新藥正在開展的臨床試驗則超過400多項。
伊匹抗體（Ipilimumab）是目前唯一被批准基於CTLA-4靶點的抗體新藥。根據2010年一項針對的轉移性黑色素瘤臨床III期試驗顯示，伊匹抗體治療組生存時間達10個月，比注射gp100疫苗的對照組延長3.4個月，治療組一年存活率為46%，而對照組的只有25%。2018年4月，美國FDA批准了伊匹抗體與一種基於PD-1/PD-L1的納武單抗（Nivolumab）聯合，用於治療中、低風險的晚期腎細胞癌。目前，伊匹抗體治療肺癌、膀胱癌等其它癌症的臨床試驗也正在開展當中。
相對而言，基於PD-1/PD-L1靶點的單抗新藥研究則更為活躍。截止到2018年10月，已有5種單抗新藥獲得美國FDA上市批准，國際生物製藥巨頭默克公司的帕姆單抗（Pembrolizumab，商品名為黔沙東）無疑是其中的明星產品。2014年9月，美國FDA批准帕姆單抗治療攜帶BRAF突變的晚期黑色素瘤患者，之後在不到四年時間裡，美國FDA又相繼批准四次新的適應症，包括轉移性非小細胞肺癌、晚期宮頸癌以及難治性原發性縱隔大B細胞淋巴瘤等。2017年5月，美國FDA首次批准用於任何不可切除或轉移性實體瘤，只要這些腫瘤患者攜帶DNA錯配修復缺陷或微衛星不穩定性高狀態，這也是美國FDA首次批准僅基於遺傳突變、而非基於具體組織腫瘤的新藥。目前帕姆單抗治療費用為15萬美元（約合100萬人民幣），預計2018年該單抗藥物將為默克公司帶來50億美元收入。
長期生存率是患者最為關注的抗腫瘤新藥療效指標之一。據《臨床腫瘤學雜誌》一份報告顯示，到2015年底，已有近2,000名轉移性黑色素瘤患者接受了伊匹抗體的治療，其中約20％的患者存活期超過3年，最長的已超過10年。另據美國全國廣播公司新聞網站報導，經過帕姆單抗治療，40%的晚期黑色素瘤患者長期生存率已超過3年，包括美國前總統吉米﹒卡特，他在2015年8月宣布腦部和肝臟患有黑色素瘤，並接受了帕姆單抗治療，之後他的腫瘤完全消失，現年94歲的卡特也成為最年長的美國前總統。今年6月，默克公司研究人員在美國臨床腫瘤學協會2018年年會上公布多項研究結果，在非小細胞肺癌、頭部和頸部鱗狀細胞瘤等癌症治療方面均能顯著提高長期生存率。相對於平均存活時間僅為11個月的常規治療手段，這些臨床試驗結果的確令人鼓舞。
目前，基於CTLA-4或PD-1/PD-L1的癌症免疫治療新藥正成為各個研究機構和生物製藥企業的競爭焦點，除了單獨用藥，靶向T細胞抑制途徑的新藥與其它抗腫瘤藥物的聯合用藥研究也得到了重點研究。此次癌症免疫療法獲得諾貝爾獎專家委員會的青睞，將進一步促進該領域的發展，或許將引發癌症治療的革命，為人類帶來治癒癌症的新希望！
—— 分享新聞，還能獲得積分兌換好禮哦 ——