諾貝爾生理或醫學獎即將公布,近10年誰曾載譽而歸?

（人民日報健康客戶端 徐婷婷、王永文）2020年的諾貝爾生理學或醫學獎獲獎者將在北京時間10月5日17：30被宣布。作為與人類生命健康息息相關的獎項，諾貝爾生理或醫學獎在頒發的逾一個世紀中，見證了生理學和醫學領域的發展。人民日報健康客戶端根據諾貝爾獎官網數據梳理諾貝爾生理或醫學獎檔案發現，近10年這些科學家和他們的研究成果曾載譽而歸。

諾貝爾獎官網圖片

2019年，「氧感知」與諾貝爾醫學獎

由於發現了細胞如何感知和適應氧氣供應，美國丹娜-法伯癌症研究所的癌症研究員William Kaelin、英國牛津大學和弗朗西斯·克裡克研究所的臨床科學家Peter Ratcliffe、美國約翰·霍普金斯大學醫學院的遺傳學家Gregg Semenza共享了2019年諾貝爾生理學或醫學獎。

瞬間「氧感知」這個名詞被一夜刷屏，研究細胞對氧氣的感知為啥那麼重要?這項研究和普通人的關係在哪裡?

啥是「細胞氧氣感知」?眾所周知，包括人類在內，動物離不開氧氣。但我們對氧氣的需求，卻又必須達到一個微妙的平衡。缺乏氧氣，我們會窒息而死;氧氣過多，我們又會中毒。

怎麼控制好這個「開關」，來控制氧氣的平衡呢?他們發現這個反應的這個「開關」是一種蛋白質，叫做缺氧誘導因子(HIF)。舉個大家好理解的例子，很多人去西藏都會因為缺氧出現高原反應，頭暈眼花，渾身不舒服。但西藏人長期在這種環境下，卻能正常生活繁衍。那麼西藏人和平原的人有啥不同?為什麼能適應?

近年來，中國和外國的科學家一起對生活在高原上的西藏人做了基因檢測，發現他們很多都攜帶了一個重要的基因突變。而發生突變的這個基因，就是細胞氧氣感知反應通路中的一個重要基因：HIF2a(缺氧誘導因子2A)。

北京大學藥學院客座教授、美國杜克大學癌症生物學博士李治中表示，正是細胞缺氧反應通路基因的改變，讓藏族人的細胞氧氣感知反應非常獨特，能更好地適應缺氧的高原生活。

這就好比熱了要脫衣服，渴了得喝水，我們身體裡的細胞也要適應

這個研究為何重要?這次獲諾獎的研究的重要之處不僅僅在於揭示了這一奧秘，更在於它用於臨床，還能造福患者。諾貝爾獎評選委員會在頒獎解說詞中表示，「這是非常重要的基礎性研究。三位獲獎者揭示的是氧氣如何在細胞之中起作用，人的整個身體是如何適應環境變化的，可解釋包括新陳代謝、免疫、人體對於高原的適應、呼吸等問題，我們也可以通過這種機理研究，來進一步探討相關疾病治療，如缺血、癌症、中風、感染、傷口治癒、心衰等」。

值得一提的是，正是源於三人的重要發現——低氧誘導因子(HIF)，全球首個低氧通路新藥，超越美國、日本及歐洲，率先在中國獲批上市，用於透析患者腎性貧血治療。2019年7月，上海瑞金醫院腎臟內科陳楠教授為通訊作者，領導的兩項關於最新的腎性貧血治療藥物——羅沙司他的研究結果同時在《新英格蘭醫學雜誌》上發表。

據《新英格蘭雜誌》(NEJM)中文版《NEJM醫學前沿》副主編趙劍飛介紹，該創新藥的關鍵2期和3期臨床試驗主要由上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院腎內科主任陳楠教授領銜的中國團隊牽頭完成。在諾貝爾生理學或醫學獎公布之前，HIF的臨床應用就已在腎性貧血治療領域率先取得新突破。參與研究者之一，復旦大學附屬華山醫院腎病科主任郝傳明教授表示，「這是中國團隊負責的工作，我認為是諾獎成果的臨門一腳。」

陳楠教授在接受健康時報記者採訪時指出，腎性貧血如未能及早發現並堅持規範治療，將加速慢性腎病進展至終末期腎病，增加透析風險、心血管病發生風險和死亡率。

在首屆進博會上重磅亮相的羅沙司他在中國獲批上市，用於慢性腎臟病透析患者的貧血治療。羅沙司他的獲批，成功實現了三個「首」的創新突破，成為首個採用全球創新機制HIF、首個中國本土孵化、首個率先在中國獲批的全球首創原研藥。

2018年，授予了腫瘤免疫學

2018年，諾貝爾生理學或醫學獎授予美國免疫學家詹姆斯·艾利森和日本生物學家本庶佑，以表彰兩位科學家在腫瘤免疫學的貢獻。

你可能會問憑什麼是他們？記者查閱大量資料，試圖用最科普的方式告訴你為什麼！到底誰在阻止免疫細胞去殺癌細胞？我們都知道，人體都有免疫細胞，會幫助我們殺死不好的細胞，包括腫瘤細胞！

T細胞就是人體內一種免疫細胞，它不僅能夠幫助我們抵禦外來各種病原體（如細菌、病毒、真菌、寄生蟲）的侵擾，還是體內的「免疫監視員」，能夠及時發現並清除體內的異常細胞（如癌變的細胞），將某些疾病（如惡性腫瘤）扼殺在搖籃中。

但是研究發現，惡性腫瘤患者體內T細胞的功能往往是被抑制的，這才讓腫瘤能夠發展、擴散。到底是什麼在作祟呢？

科學家們發現，T細胞表面有一種名為CTLA-4的蛋白在對腫瘤細胞「手下留情」，這個叫「CTLA-4」的蛋白會抑制T細胞去殺腫瘤細胞。這意味著什麼？意味著「將軍家裡有內鬼」啊，T細胞想去殺癌細胞的時候，CTLA-4蛋白「拖累」了T細胞不能及時攻殺腫瘤細胞，成事不足敗事有餘！

所以要怎麼辦？華裔科學家麥德華（TakWah Mak）和美國免疫學家阿琳·H·夏普（ArleneH. Sharpe）分別在小鼠中敲除CTLA-4基因，發現小鼠在出生幾周後，就因T細胞在多個器官廣泛浸潤活化而產生的「免疫風暴」而死亡。也就是說，沒有CTLA-4這個角色，T細胞又會變得肆無忌憚。所以對CTLA-4，只能智取，不能用蠻勁清除了之！

於是，辦法來了！CTLA-4，你不是會拖累T細胞去殺腫瘤細胞麼，我也不能剔除你，那好，我也設計一個抗體來對付你！這就是——CTLA-4抗體——專門來對付CTLA-4，抗體注射入患有腫瘤的小鼠體內，讓它與CTLA-4結合，「關閉」CTLA-4的免疫抑制功能。

結果不出所料：小鼠體內的免疫細胞開始攻擊腫瘤了。看來，通過激活免疫系統來治療腫瘤的新思路是可以行得通的！艾利森他們經過2年多的努力遊說，終於有一家生物技術公司Medarex接受了免疫療法——這一在當時看來非常超前的理念。

2000年，Medarex公司按照艾利森的方法，製造出了能在人體使用的CTLA-4單克隆抗體——伊匹單抗（ipilimumab）。第一款癌症免疫藥物伊匹單抗（ipilimumab，用於治療黑色素瘤）問世。2011年，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准伊匹單抗用於晚期黑色素瘤——這是第一個獲批的腫瘤免疫療法。

繼伊匹單抗之後，越來越多的免疫療法，如抗PD-1抗體陸續出現，治療範圍也從黑色素瘤擴展到了其他多種腫瘤，由艾利森開啟並發展的腫瘤免疫療法方興未艾。

儘管艾利森不是第一個提出免疫療法治療癌症的人，但是確實是將免疫療法治療癌症並應用於實踐中，也為後續的免疫療法治療癌症提供了新的思路。

隨後本庶佑博士帶領他的研究團隊，從PD-1 抗體的動物實驗開始，之後又與藥廠合作在美國及日本進行針對PD1的新藥研發，2014年PD1阻斷藥物納武單抗OPDIVO（Nivolumab）在日本首先獲得批准。

近10年誰曾載譽而歸

根據諾貝爾獎官網數據統計，近10年裡，免疫學、細胞研究等成為了備受關注的熱門獲獎領域，2017年美國科學家傑弗裡 霍爾、麥可 羅斯巴什和麥可 揚因解釋了許多動植物和人類是如何讓生物節律適應隨地球自轉而來的晝夜變換的，獲得諾貝爾生理或醫學獎。

2016年日本分子細胞生物學家大隅良典因發現細胞自噬的機制，榮獲2016年諾貝爾生理學或醫學獎。

2015年，中國科學家屠呦呦因為「中藥和中西藥結合研究提出了青蒿素和雙氫青蒿素的療法」獲得諾貝爾生理或醫學獎；同時，愛爾蘭科學家威廉 坎貝爾和日本科學家大村智因「發現對一種由蛔蟲寄生病引發的感染採取了新的療法」同獲該獎。

2014年，英國科學家約翰 奧基夫和挪威兩位科學家愛德華 莫索爾和梅 布萊特 莫索爾因「發現構成大腦定位系統的細胞」獲得諾貝爾生理或醫學獎。

2013年，美國科學家詹姆斯 E 羅斯曼和蘭迪-W.謝克曼，以及德國科學家託馬斯-C.蘇德霍夫因「在細胞內運輸系統領域的新發現，三人發現了細胞囊泡交通的運行與調節機制」獲得諾貝爾生理或醫學獎。

2012年，英國科學家約翰 格登爵士和日本科學家山中伸彌因「發現成熟細胞可被重寫成多功能細胞」獲得諾貝爾生理或醫學獎。

2011年，美國科學家布魯斯 巴特勒和法國科學家朱爾斯 霍爾曼因「他們對於先天免疫機制激活的發現」獲得諾貝爾生理或醫學獎；美國科學家拉爾夫 斯坦曼也因「他發現樹突細胞和其在獲得性免疫中的作用」共同獲得該獎。

2010年，英國科學家羅伯特 傑弗裡 愛德華茲因為「在試管嬰兒方面的研究」獲得諾貝爾生理或醫學獎。

參考文獻：

《「氧感知」與諾貝爾醫學獎》，健康時報記者張赫徐婷婷孫寶光，2019年10月11日，

https://www.jksb.com.cn/newspaper/Html/2019-10-11/59186.html

《2018年諾貝爾獎公布，為什麼是他們》健康時報記者楊小明，2018年10月1日，

諾貝爾獎官網

https://www.nobelprize.org/alfred-nobel/