近些年來，針對T淋巴細胞開發的免疫檢查點抑制劑為人類治癒癌症帶來了希望。然而，這種類型的治療手段對於大部分癌症患者來說，其實並沒有很好的效果。PD-1及PD-L1抑制劑治療晚期非小細胞肺癌的有效率大約在20%左右，仍有80%左右的患者對治療耐受。因此，需要尋找可以預測療效的新的生物標記物。
其實，除了T淋巴細胞，髓系細胞在調控癌症免疫力方面也起著重要的作用。是否存在髓系細胞檢查點可作為靶點用於治療癌症是很多團隊在研究的課題。
半分鐘讀全文
華人科學家團隊發現c-Rel是誘導骨髓來源的抑制性細胞（MDSC）分化進而促進癌症發展的關鍵因子，可能成為新靶點。
當小鼠髓樣細胞中的c-Rel基因被敲除時，腫瘤內的MDSC分化和功能受阻，從而導致抗腫瘤T細胞功能增強，顯著抑制了癌細胞的生長。
c-Rel抑制劑可以抑制腫瘤細胞在小鼠上的生長，還可在體外人類細胞上阻斷MDSC的生長，與PD-1抗體的聯合治療對腫瘤生長的影響要強於單獨使用c-Rel抑制劑或PD-1抗體。
2020年5月18日，賓夕法尼亞大學Perelman醫學院的華人科學家陳有海（Youhai Chen）教授團隊（共同第一作者為Ting Li和Xinyuan Li）在《自然·癌症》（Nature Cancer）雜誌上發表文章，證實c-Rel是誘導骨髓來源的抑制性細胞（Myeloid-derived suppressor cells，MDSC）分化進而促進癌症發展的關鍵因子。靶向轉錄因子c-Rel可抑制腫瘤進展，並促進T細胞檢查點阻斷介導的抗腫瘤反應。
c-Rel蛋白是NF-κB家族的一員，NF-κB家族是調節免疫系統發展的重要轉錄因子，一共有五個成員，分別為P50、P52、RelA (p65)、c-Rel及RelB。與其他家族成員不同，c-Rel蛋白主要在免疫系統中表達，但是c-Rel在腫瘤發展過程中對於免疫系統起著什麼作用尚不清楚。陳有海教授實驗室研究c-Rel已有近20年。在這項新研究中，他們首次證實，c-Rel在調節MDSCs調控的抗腫瘤反應方面具有關鍵作用。
MDSCs來源於骨髓祖細胞和未成熟髓細胞（immature myeloid cells，IMCs）。正常情況下，MDSCs是樹突狀細胞（dendritic cells，DCs）、巨噬細胞和粒細胞的前體，能迅速地分化為成熟的粒細胞、DCs 和巨噬細胞，並進入相應的器官、組織，發揮正常免疫功能。在健康個體中，它的數量很少。在腫瘤、感染、炎症、敗血症、外科損傷等其它病理條件下，受細胞因子的作用，這些髓系來源的前體細胞成熟受阻，而停留在各個分化階段，成為具有免疫抑制功能的MDSCs，數量顯著增加。
陳教授團隊發現c-Rel是控制MDSCs分化的關鍵因子。作為轉錄因子，c-Rel通過直接調控Cebpb（即CCAAT增強子結合蛋白β，是CCAAT增強子結合蛋白家族的一員。該家族是鹼性亮氨酸拉鏈大家族的一個亞家族, 在細胞分化、能量代謝、生長發育等多個進程中發揮作用）的表達正向調節MDSCs分化。當小鼠髓樣細胞中的c-Rel基因被敲除時，腫瘤內的MDSC分化和功能受阻，從而導致抗腫瘤T細胞功能增強，顯著抑制了癌細胞的生長。
圖1：全局和髓樣Rel基因缺失可阻止小鼠腫瘤生長並降低MDSCs
研究人員還開發了全新的c-Rel抑制劑（命名為R96A），並測試了其在小鼠體內對腫瘤生長的影響。如同c-Rel基因敲除的結果一樣，R96A可以大幅度抑制腫瘤細胞在小鼠上的生長。
更重要的是，R96A還阻斷了MDSCs對T細胞的免疫抑制作用。由於T細胞檢查點抑制劑通過一種不同於髓系細胞檢查點抑制劑的機制來阻止T細胞耗竭，從而抑制腫瘤生長，研究人員進一步測試了R96A和PD-1抗體的聯合治療的效果。結果顯示，R96A+PD-1抗體的聯合治療對腫瘤生長的影響要強於單獨使用R96A或PD-1抗體。
圖2：c-Rel抑制劑阻斷腫瘤生長和MDSC發育，且增強抗PD-1療效
研究小組還利用人類細胞進行體外實驗，證實其開發的c-Rel抑制劑可在體外阻斷MDSCs的生長，表明這類療法可能對人類癌症有效。
圖3：c-Rel抑制劑阻斷人類MDSCs
洋蔥總結
這項研究首次證明，c-Rel是一種能夠被靶向以用於治療癌症的髓系細胞檢查點。在腫瘤發展過程中，c-Rel通過誘導MDSC細胞分化，阻滯了T細胞的抗腫瘤免疫功能。通過人類細胞和小鼠模型中的研究證實，抑制髓系細胞中的c-Rel分子均能夠阻斷免疫抑制性細胞的產生，並顯著縮小腫瘤。這可能代表了一種新的免疫治療策略。c-Rel可作為癌症免疫治療的一個新的檢查點，針對c-Rel開發的抑制劑有望成為全新的一類靶向MDSC的免疫檢查點抑制劑。
陳有海教授說：「c-Rel通常被認為是免疫反應的促進劑，而不是抑制劑。這就是為什麼這個發現令人驚訝。我們得出了兩個重要結論：第一，從概念上講，我們發現了癌症發展的一個新途徑，這是以前未知的；第二，我們證明了靶向這一途徑的新藥抑制劑即使不比第一代檢查點阻斷劑更好，也能發揮同樣的作用。」
這個新的發現，有望進一步推動免疫治療領域的發展，也為那些對T細胞免疫療法無效的癌症患者帶來了新的希望。下一步陳教授團隊將評估c-Rel抑制劑的安全性，為開展臨床試驗做準備。
參考文獻
[1]Ting Li, Xinyuan Li, et al.c-Rel is a myeloid checkpoint for cancer Immunotherapy. Nature cancer. https://doi.org/10.1038/s43018-020-0061-3.
[2]https://m.medsci.cn/article/show_article.doid=4a1819492620
[3]https://baijiahao.baidu.com/sid=1667709959506064982&wfr=spider&for=pc