現在談到癌症治療，免疫治療可以說是其最火的領域之一，它是利用並加強患者免疫系統的力量來攻擊腫瘤的療法，已經成為癌症治療的「第五支柱」。
用藥物解除腫瘤細胞對免疫細胞的抑制是免疫治療的一個重要思路，國內外以PD-1/L1、CTLA-4為代表的免疫檢查點抑制劑藥物的成功上市，已經證明了這一治療策略的臨床轉化潛力和商業價值。而他們商業化的成功也使得多種腫瘤免疫治療方式呈井噴式發展，同時，更多腫瘤相關免疫檢查點的開發對於給癌症患者提供更多的知道選擇尤為重要。
隨著ASCO 2020會議即將在本月底召開，這一領域的開發商提交的最新研究結果也成為關注的焦點；其中，新的免疫檢查點TIGIT（T細胞免疫球蛋白和ITIM結構域）引起了廣泛關注，羅氏的PD-L1藥物Tecentriq+TIGIT單抗Tiragolumab組合療法的2期臨床研究CITYSCAPE的首批數據顯示，其一線治療PD-L1陽性轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者緩解率翻倍高達31.3%，且安全風險未增加。
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而另一個引人注目的免疫檢查點則是來自NKG2家族的NKG2A。日前，Innate Pharma/阿斯利康宣布將在ASCO 2020會議上公布NKG2A抗體Monalizumab聯合西妥昔單抗治療復發或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌（SCCHN）2期臨床試驗的最新積極數據。
在此之前的2018年10月，阿斯利康就與法國Innate Pharma籤署了一項協議，以1億美元的預付款獲得後者的抗NKG2A抗體Monalizumab（IPH2201）的全部腫瘤學權利。
NKG2A：充滿潛力的免疫檢查點
NKG2家族蛋白是複雜的受體-配體信號網絡中的一類受體，兼具抑制性和激活性，是開發免疫檢查點抑制劑非常有吸引力的靶點。NKG2蛋白是C型凝集素，可與細胞表面的CD94二聚。
NKG2A是NKG2家族中的「抑制性」成員，主要表達在CD56hi NK細胞、NKT細胞和CD8+αβ T細胞亞群中。非經典MHC I類分子HLA-E是NKG2A-CD94的主要配體，表達水平比經典MHC I類分子低約25倍，在大多數正常組織中都有表達，NKG2A與HLA-E的相互作用能抑制NK細胞和T細胞的激活。
Innate Pharma/阿斯利康的NKG2A抗體Monalizumab治療SCCHN的II期臨床包含3個隊列。此次ASCO會議上更新的數據為隊列2（Monalizumab聯合西妥昔單抗三線治療經鉑類化療和PD-1/PD-L1抗體治療後的SCCHN患者）的研究結果，總緩解率ORR為20%（8/40）。該數據與2019年ESMO會議上披露的隊列1中PD-1/L1抗體治療抵抗的亞組結果相符，其總緩解率ORR為17%（3/18）。
Monalizumab單抗和西妥昔單抗的組合顯示出可控的安全性，支持繼續研究。沒有不良事件導致治療中斷。17名患者（42％）經歷了3-4級不良事件。僅一名患者（2％）經歷了與Monalizumab單抗有關的3-4級不良事件：周圍感覺神經病變和乏力。沒有報導與治療有關的死亡。
今年，阿斯利康將啟動Monalizumab聯合西妥昔單抗治療復發或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌（SCCHN）的3期臨床研究。
NKG2A和HLA-E的關係就類似PD-1和PD-L1的關係，這也使NKG2A成為一種充滿潛力的免疫檢查點，NKG2A抑制劑能促進T細胞和NK細胞的抗腫瘤能力。這有望和現有的免疫療法互補，更好地治療癌症患者。
NKG2A之於新冠肺炎
目前，對於新冠肺炎治療的探索已然成為全球醫藥界的首要任務之一。研究表示，當按疾病嚴重程度對COVID-19患者進行分類，並將這些數據與免疫細胞組成進行交叉分析時，發現疾病嚴重程度與淋巴細胞百分比呈負相關關係。有研究描述了COVID-19患者免疫反應失調的發生，並將這些改變與SARS-CoV-2感染的病理過程聯繫起來，研究還證實了T細胞數量的顯著減少，在嚴重的病例中更明顯。
另外對淋巴細胞亞群的分析可以觀察到，在COVID-19感染患者中，三個主要淋巴細胞群(T細胞、B細胞和NK細胞)的平均值下降，在嚴重病例中這種下降更為明顯。
最近，有研究報告指出，在淋巴細胞群中，主要參與抗COVID-19反應的CD8 +和NK細胞在總數和功能受損方面發生了較大變化。特別是重症患者的T細胞和CD8 + T細胞的數量比輕度患者低。此外，與輕度疾病患者和健康對照組相比，重症患者的NK細胞計數顯著降低。
與此同時，COVID-19感染患者除了這些細胞的數量減少外，還顯示NK和CD8 +T細胞的功能衰竭。值得注意的是，衰竭的NK和CD8 + T細胞顯示出CD94/NKG2A受體的表達增加。有趣的是，在治療後恢復的患者中，NK和CD8 + T細胞的數目得以恢復，並且其NKG2A表達也顯著降低。
這些發現使其可以假設，與COVID-19感染相關的細胞毒性淋巴細胞的功能衰竭破壞了其抗病毒免疫力，而CD8+和NK細胞中特異性觀察到的NKG2A的表達增強可能會有助於維持這種減弱的抗病毒監測。
與載有肽的HLA-E結合後，NKG2A通過兩個抑制免疫受體傳導抑制信號，從而抑制這些免疫細胞的細胞毒活性，並在各種慢性病毒感染過程中促進病毒傳播（例如多瘤病毒或人類巨細胞病毒）。已發現在COVID-19患者中幾種細胞因子（例如IL-6和IL-10）顯著增加，它們可引起NK和初始（naive）CD8 +細胞上NKG2A表達的上調。此外，值得注意的是，在COVID-19感染的早期階段，IL-6和IL-8釋放增加，通過STAT3依賴性機制損害NK細胞的功能，從而導致這些細胞的細胞毒性能力降低。
由於已經廣泛承認包括NK和CD8 +細胞在內的各種白細胞可與嗜中性粒細胞進行雙向交叉串擾，因此可以想像，這些細胞數量和功能的改變可能損害它們的相互平衡。
實際上，已經充分確定，涉及嗜中性粒細胞和NK細胞的接觸依賴性相互作用可以有效刺激後者產生幹擾素（IFN）-γ，這是一種在抗病毒防禦系統中佔有獨特地位的多功能細胞因子。有趣的是，IFN-γ在被感染肺中直接抑制病原性嗜中性粒細胞的積累並損害嗜中性粒細胞存活，這是旨在抵消中性粒細胞的積累及其對宿主的不利影響的防禦機制。
在這種情況下，很少在嗜中性粒細胞上表達的NKG2A可能在嗜中性粒細胞和淋巴細胞之間平衡的改變中扮演關鍵角色，從而遏制了一些淋巴細胞群的擴增（特別是針對NK和CD8 +細胞）而不會影響嗜中性粒細胞的擴增。同時，COVID-19患者中細胞因子（IL-6和IL-10）的釋放增加可能加劇這種免疫細胞比例失調，引起NKG2A表達上調，進而增加其對淋巴細胞成分的抑制作用，從而破壞淋巴細胞和中性粒細胞之間的平衡。同時，IL-6和IL-8水平的升高會進一步惡化這種情況，IL-6和IL-8水平的升高可以增強中性粒細胞的浸潤和活性，同時對NK細胞有抑制作用。
NKG2A在COVID-19患者中嗜中性粒細胞和淋巴細胞之間發生變化中的作用的示意圖
目前，科學家正在加速研發用於治療COVID-19大流行的疫苗和藥物。同時，免疫療法領域正在出現有希望和令人鼓舞的潛在選擇，它利用我們免疫系統的成分來調節或增強其反應。
基於上述的情況，Monalizumab可能能夠釋放這些細胞的「剎車」作用，通過增加IFN-γ的生產從而恢復足夠的抗病毒活性。值得注意的是，NK和CD8細胞功能的恢復可以重組免疫細胞池，已知該免疫細胞池主要在嚴重的COVID-19感染病例中會出現明顯的不穩定（unsettlement）。
總之，由於NKG2A顯著參與了宿主實現足夠的免疫反應。在此基礎上，研究人員假設抗NKG2A單克隆抗體Monalizumab（目前在類風溼性關節炎和幾種腫瘤疾病積極的進行臨床開發）可能是治療嚴重新冠肺炎患者（其特點是NK和CD8細胞的抗病毒活性突然顯著降低）的一種可行方法。
參考資料：
https://www.biospace.com/article/releases/innate-pharma-to-present-new-efficacy-data-for-monalizumab-in-combination-with-cetuximab-in-head-and-neck-cancer-at-the-asco20-virtual-scientific-program/?keywords=Innate+Pharma
https://www.nature.com/articles/s41423-020-0450-7
來源：藥研網