2020年：吹響NK細胞免疫治療的衝鋒號

2020-11-08 知識科普君

免疫療法開創腫瘤治療的新紀元，逐漸成為繼手術、放療和化療、以及靶向治療之後的第五大療法。目前，越來越多的癌症治療使用了免疫細胞，根據《Nature Reviews Drug Discovery》發表的數據[1]，截止2020年3月，全球有1438個癌症細胞免疫療法管線正在進行中。

免疫細胞治療的發展正在改變癌症的治療規則。近年來最為火熱的莫過於CAR-T細胞治療，目前全球已有3款CAR-T細胞療法獲批上市，分別為：諾華Kymriah、吉利德Yescarta和Tecartus。另一種免疫細胞——NK細胞（自然殺傷細胞）與T細胞治療構成了免疫治療的雙雄寶劍，是另一種抗癌潛力股。

20年前，NK細胞介導的免疫療法就被認為是晚期白血病患者的一種安全有效的治療方法。近年來，以NK細胞為基礎的癌症治療領域呈指數級增長，目前已成為免疫治療創新的主要領域。

在2020中國生物技術創新大會上，中國科學技術大學教授、中國工程院院士田志剛在主題《合成免疫技術與腫瘤免疫治療》中表示，2020年吹響了NK細胞免疫治療的衝鋒號：異體外周血NK細胞、iPSC-NK 細胞、臍血-NK細胞進入規模化擴增生產；異體CAR-NK細胞同等療效下避免了CAR-T細胞療法的毒副作用。

NK細胞：腫瘤的「天生殺手」

NK細胞是一種固有的免疫細胞，好比人體內的「憲兵」，充當著警察的角色。NK細胞是人體抵禦感染或異常細胞的第一道防線，能對身體內各種病原體迅速做出反應。

NK細胞還有一個顯著的特性——廣譜抗癌性。NK細胞不顯示腫瘤殺傷的特異性和MHC限制性，尤其是當機體中的T細胞和B細胞免疫功能低下時，NK細胞的效果就更加顯著了。

研究表明，NK細胞在沒有抗原預敏感的情況下，可以快速直接殺傷轉化細胞，具有巨大的腫瘤免疫治療潛力。

與T細胞相比，NK細胞的抗原譜更寬，親和力更高，免疫應答快速，另外NK細胞無記憶不引起自身免疫損傷。

2020年9月15日，《Nature Reviews Clinical Oncology》上的綜述重點介紹了基於NK細胞及其輔助性療法的人類癌症治療方法[2]，並認為基於NK細胞的療法正在成為一些癌症安全有效的治療方法。這篇綜述還指出，與T細胞療法相比，NK細胞療法具有一些潛在的優勢，包括安全性更易於管理以及移植限制更少，如無需自體細胞，「現貨式」產品發展的機會大。

NK細胞療法：臨床與資本的新焦點

NK細胞來源十分廣泛，可以來自外周血、圍產組織以及多能幹細胞。基於NK細胞的免疫療法主要有兩種路徑，一種是NK細胞輸注治療以補充NK細胞的缺陷，另一種是使用抗體類藥物恢復體內NK細胞的功能。

目前，NK細胞已被廣泛應用於造血系統惡性腫瘤（如白血病、淋巴瘤和多發性骨髓瘤）和實體腫瘤（如黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、結直腸癌和膠質母細胞瘤）的臨床治療研究中。

來源：Nature Reviews Clinical Oncology

同時，NK細胞療法也開始成為資本市場競爭的新焦點。近日全球製藥巨頭企業賽諾菲斥資3.08億歐元加入了NK細胞療法賽道[3]，收購了開發NK細胞療法的生物技術公司Kiadis。

CAR-NK細胞治療或是下一個爆發點

近年來，通過利用與CAR-T相似的方法，科學研究發掘了CAR-NK治療或將成為一種十分具有潛力的癌症治療方法，在臨床研究中達到了十分高的緩解率，甚至還能避免了CAR-T細胞治療可能存在的一些副作用。

2020年2月，來自德克薩斯大學MD安德森癌症中心研究人員在《新英格蘭醫學雜誌》期刊上發表的臨床試驗結果顯示[4]：靶向CD19的CAR-NK細胞，治療血液系統癌症的緩解率達到73%（8/11），其中7例還是完全緩解！這一療效並不亞於市面上的CD19 CAR-T細胞治療產品。

在接受治療的復發性/難治性CD19陽性腫瘤（非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴細胞白血病）患者中大多數對CAR-NK細胞有反應，且沒有嚴重的毒性作用出現。具體來說，在所有患者中都沒有看到CAR-T細胞治療常見的細胞因子風暴（CRS）及神經毒性副作用；即使在HLA完全不匹配時，也沒有造成移植物抗宿主病（GvHD）的情形。

這些數據反映出，CAR-NK細胞有可能成為CAR-T細胞治療之後的新一代腫瘤細胞治療方法，具有強大的潛力成為一種現貨型的同種異體細胞療法。

總結

近年來，免疫細胞治療正在快速發展，除了在癌症治療領域發揮效力，在今年的新冠肺炎疫情中，免疫細胞也被應用到患者的救治探索工作當中。

免疫細胞具有改善亞健康、抗衰老、抗病毒、抗感染以及抗腫瘤等作用。研究發現，不同年齡時段的免疫狀態有很大的差異，更年輕的免疫細胞可以增強細胞治療的效果。免疫細胞的年輕程度甚至對免疫療法的有效性起到重要作用[5]。正是因為如此，在年輕的時候存儲健康的免疫細胞，這樣的概念在全球已經越來越流行。這些存儲的免疫細胞，有望成為將來免疫細胞治療的關鍵細胞來源。

參考文獻：

[1] https://www.nature.com/articles/d41573-020-00099-9

[2] Exploring the NK cell platform for cancer immunotherapy

https://www.nature.com/articles/s41571-020-0426-7

[3] Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors. NEJM(2020).

https://medicalxpress.com/news/2020-02-cd19-car-nk-cell-therapy-response.html

[4] Sanofi’s Paul Hudson pays $357M to buy a biotech partner, adding an NK strategy in the latest move to beef up cancer R&D

[5] T cell receptor next-generation sequencing reveals cancer-associated repertoire metrics and reconstitution after chemotherapy in patients with hematological and solid tumors.

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/2162402X.2019.1644110

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