引言：不斷發展的免疫療法（上海市胸科醫院 王家明）
過去幾年，癌症免疫領域發展迅速，免疫治療可以說是其中發展最為迅猛，療效最為確切的新療法。其是一種通過增強免疫系統中某些成分的活性，或者解除癌症細胞對免疫系統的抑制，來達到對抗癌症目的的治療方式，屬於生物治療的一種。廣義的免疫治療包括免疫檢查點抑制劑、免疫細胞治療、溶瘤病毒、治療性抗體、癌症疫苗以及免疫系統調節劑等。這是一種近年來備受關注的治療方式，在手術及放化療等傳統療法之外，開闢了新的戰場，已成為癌症治療的重要手段，研發最早並且也是最成熟的CTLA-4及PD-1抑制劑，在非小細胞肺癌及黑色素瘤領域已逐漸成為一線治療藥物。免疫治療藥物並非沒有弱點，藥物的使用可能會誘導腫瘤細胞額外免疫檢查點活性的上調，這凸顯了開發新型抗腫瘤免疫激活劑的重要性。新出現的藥物不僅可以通過封閉免疫抑制性檢查點，或作為免疫刺激信號通路的激活劑而靶向於獲得性免疫淋巴細胞，還可靶向於自然免疫過程中的巨噬細胞和自然殺傷細胞，這兩者廣泛存在於多種類型的實體瘤及血液系統癌症中。今天，我們便盤點一下這些在在演的免疫治療藥物或正在進行的臨床研究。
國產原研免疫治療藥物持續發力（北京大學腫瘤醫院 吳梅娜）
近年來，我國免疫治療研究進展可謂是突飛猛進，以替雷利珠單抗為代表的國產原研PD-1抑制劑在國內外各大學術會議表現出色。今年ASCO上百濟神州發布了一項替雷利珠單抗聯合紫杉類含鉑雙藥化療一線治療鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）的關鍵Ⅲ期臨床研究（BGB-A317-307研究），更目前首個成功的、樣本量最大的、針對中國人群的晚期一線肺鱗癌III期臨床研究，同時也是全球第二個成功的的晚期一線肺鱗癌III期臨床研究。但是國內PD-1抑制劑前進的腳步不止於此，替雷利珠單抗仍在不斷的探索新的可能性，期望造福更多腫瘤患者。替雷利珠單抗聯合化療作為一線療法用於治療晚期非鱗狀非小細胞肺癌患者的2期臨床試驗(NCT03432598)，以及作為單藥用於治療晚期實體瘤患者的1、2期臨床試驗(CTR20160872)，還有一項針對一線肝細胞癌(HCC)患者的3期臨床研究;一項針對二線食管鱗狀細胞癌(ESCC)患者的3期臨床研究;一項針對一線胃癌(GC)患者的3期臨床研究均已啟動，期待這些研究能取得好的結果，造福更多中國腫瘤患者。
即將問世的TIM-3單抗（浙江大學醫學院附屬第一醫院 周建婭）
2016年，Nature子刊發表了題為《免疫療法：再見PD-1，你好TIM-3》的文章，以此為起點，TIM-3這一靶點被更多人所關注。TIM-3（T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3）是一類T細胞表面抑制性分子，能夠引起癌症與慢性病毒感染過程中T細胞衰竭，研究發現其在對腫瘤細胞的殺傷過程中起到重要作用，是腫瘤免疫治療的有效靶點。另外抗TIM-3單抗還有望與PD-1/PD-L1等抗體起到協同作用，對於PD-1/PD-L1耐藥的患者是一大福音，並且可以用於雙免疫治療以提高療效。
目前研發進展最快的是諾華的MBG453和葛蘭素史克的TSR-022，處於2期臨床階段，均為與PD-1抗體聯合的雙免疫療法；還有禮來的LY3321367處於1期臨床試驗，同樣是用於雙免疫治療。由羅氏研發的RO7121661是一種TIM-3/PD-1雙特異性抗體，可同時靶向TIM-3和PD-1。國內目前同樣有公司進入賽道，目前邁入臨床階段的有四款：由恆瑞醫藥研發的SHR-1702處於1期臨床階段，單藥或聯合PD-1抗體治療晚期實體瘤，是中國國內研發進展最快的一款產品。科倫博泰與安源醫藥共同開發的KL-A293於2019年9月獲批臨床。除此之外還有百濟神州的BGB-A425。另外復宏漢霖的HLX52處於臨床前開發階段。
TIGIT抑制劑：下一個爆款免疫療法？（遼寧省腫瘤醫院 王笑新）
TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains），全稱為T細胞免疫球蛋白和ITIM結構域蛋白，是主要在T細胞和NK細胞表面表達的免疫檢查點抑制劑。研究發現，大多數腫瘤的NK細胞都有表達TIGIT，TIGIT在腫瘤免疫抑制中的作用和PD-1/PD-L1類似，亦可與PD-1/PD-L1抑制劑發揮協同抗腫瘤作用。目前，全球尚無TIGIT抗體獲批上市，但是已有多家跨國藥企在這一靶點領域有管線布局。比如百時美施貴寶的BMS-986207、OncoMed Pharmaceuticals公司的OMP-313M32、基因泰克的MTIG7192A、默沙東旗下的MK-7684、以及Arcus Biosciences的AB154等。國內也有多家企業投入到TIGIT抗體的研發。根據各公司官網以及公開信息，百濟神州在研TIGIT單克隆抗體BGB-A1217已啟動一項跨國臨床試驗，研究BGB-A1217聯合替雷利珠單抗用於治療晚期實體瘤患者的1a/1b期臨床；復宏漢霖的HLX53、君實生物的JS006和思坦維生物的mAb-7三款在研TIGIT抗體正處於臨床前階段。
LAG-3抑制劑：挽救T細胞活性（徐州市四院 劉勇）
LAG-3全稱為淋巴細胞激活基因-3，是效應T細胞和調節性T細胞表面表達的一種免疫檢查點受體。在癌症和慢性感染情況下，T細胞可能出現衰竭而不再對抗原產生反應，且表面LAG-3的表達水平升高，而抑制LAG-3能夠讓T細胞重新獲得細胞毒性活性，從而增強對腫瘤的殺傷效果。此外，抑制LAG-3還可降低調節T細胞抑制免疫反應的功能。因此，LAG-3被認為是一個較為吸引人的靶點。國外多家公司均有在研的LAG-3抑制劑，包括GSK、再生元、百時美施貴寶在內，也有針對LAG-3與PD-1/PD-L1的雙特異性抗體在研。國內包括信達生物、再鼎醫藥以及維立志博在內的多家公司均擁有在研LAG-3抗體。截止2019年12月，信達生物在研的LAG-3抗體IBI110的1期臨床完成首例患者給藥；再鼎醫藥已在中國提交PD-1/LAG-3雙特異性抗體MGD013注射液的臨床申請。MGD013由MacroGenics公司開發，再鼎醫藥擁有其在大中華區的獨家開發權。
分布超廣泛的PVRIG/PVRL2（遼油寶石花醫院 陳強）
PVRIG是一種表達在T細胞和NK細胞表面的免疫抑制分子，在肺癌、腎癌、子宮內膜癌、乳腺癌、皮膚癌中，PVRIG或其配體PVRL2均高表達，且PVRL2在PD-L1陰性的腫瘤中廣泛表達。2018年7月2日，Compugen公司宣布其針對PVRIG治療性抗體COM701獲美國FDA批准進入臨床試驗，這是全球首個獲批進入臨床的針對PVRIG的抗體，擬用於治療惡性實體瘤。臨床前研究表明，COM701靶向PVRIG能有效刺激某些癌症的抗腫瘤免疫反應，且和PD-1和TIGIT抗體具有協同作用，能夠增強T細胞的功能，提高抗腫瘤反應。值得一提的是，兩個月之後的2018年10月，百時美施貴寶和Compugen宣布達成合作，評估PVRIG抗體COM701與BMS的Opdivo（nivolumab）聯用的安全性和耐受性。同時BMS對Compugen進行1200萬美元的股權投資。從此可以看出藥企對PVRIG/PVRL2抗體寄予厚望。但很遺憾目前國內還沒有針對本靶點的藥物進入臨床試驗。
未來免疫治療發展新趨勢（漳州市醫院 詹麗芬）
綜合多位國內腫瘤治療領域專家的觀點，筆者認為免疫治療有以下幾個比較明確的發展趨勢：
首先，免疫治療在惡性腫瘤治療領域，特別是晚期腫瘤的地位，是牢不可破的，其療效是毋庸置疑的，在臨床實踐中應用無須有疑慮，並且將越來越取代傳統療法成為腫瘤治療一線方案。
第二個趨勢，對於免疫治療生物標記物的檢測，現在已經逐漸變得清晰。探索更精準的、更有效預測免疫治療療效的生物標記物，是大勢所趨。而大數據及人工智慧的介入，可以對大量有潛力的標記物進行系統的綜合分析，可能會成為完善預測標準的新方向。
第三，免疫治療藥物將不斷擴展適應證，並通過多免疫療法，或與放化療等傳統療法結合的方式，在多種腫瘤的治療中嶄露頭角，例如PD-1抑制劑已經從非小細胞肺癌專用發展到小細胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌等多種腫瘤。
最後，多藥聯合、目前少見的免疫激動劑等多種作用於免疫系統的療法將大放異彩。一種藥物將腫瘤細胞免疫抑制解除，另一種將免疫細胞激動起來，二者的結合可能會創造出碰撞出炫目的火花。