Science子刊解讀!為何癌症免疫療法會被肝臟腫瘤特異性地抑制?

2021-01-09 生物谷

2020年10月13日 訊 /生物谷BIOON/ --日前，一篇發表在國際雜誌Science Immunology上題為「Regulatory T cell control of systemic immunity and immunotherapy response in liver metastasis」的研究報告中，來自加利福尼亞大學等機構的科學家們通過研究發現，癌症免疫療法或會被肝臟腫瘤特異性地抑制。雖然癌症免疫療法已經成為了一種非常有前途的針對多種不同癌症的標準治療手段，甚至在某些情況下還能成為一種治癒療法，但其並不是對每個人都有效果，如今研究人員逐漸開始將目光轉移到理解其中的原因上了。

比如，臨床醫生可能會注意到，當癌症開始從原發性位點開始轉移並在肝臟中形成次級腫瘤時，最初對於諸如檢查點抑制劑等免疫療法藥物反應良好的癌症患者就會對這些療法產生耐受性，檢查點抑制劑諸如能靶向作用PD-1的藥物等；這項研究中，研究人員利用特殊的小鼠模型進行研究來闡明癌症患者對療法產生耐受性的分子機制。

圖片來源：Lee et al., Sci. Immunol. 5, eaba0759 (2020)

研究者表示，在聯合療法中加入第二種類型的檢查點抑制劑或許就能幫助克服癌細胞對療法的耐受性，同時還會顯著增加肝臟轉移的癌症患者接受免疫療法治療的效率。研究者Lee博士表示，肝臟實際上會引發遠端位點的免疫細胞之間出現差異，更重要的是，肝臟會選擇它的敵人，即它想保護或者不想保護的。癌細胞有時候會通過誘騙宿主機體的免疫系統來躲避檢測，其能夠產生大量諸如PD-L1等蛋白質，這些蛋白質會關閉稱之為調節T細胞（Tregs）的細胞，從而減弱其它T細胞攻擊癌症的能力。有些檢查點抑制劑甚至會通過抑制PD-L1與T細胞上的PD-1關閉開關的集合來中和這種隱藏過程，從而就能促進機體產生抵禦癌細胞的正常防禦性免疫反應。

肝臟的任務是直接過濾來自消化系統和機體其它部位的大部分血液，其在調節宿主機體免疫系統功能上扮演著非常關鍵的角色。文章中，科學家們通過在兩個不同的位置向小鼠機體中植入癌細胞來刺激小鼠機體發生癌症轉移，首先是在皮膚下，然後是在肝臟或者肺臟部位；研究結果表明，當癌細胞在肝臟中紮根時，其就具有特殊的抑制特性，即能夠利用肝臟的潛能來重新訓練宿主的免疫系統，並影響身體遠端的相關癌症的免疫反應。與在肺部中植入的繼發性癌細胞的小鼠相比，經過抗PD-1療法治療後，繼發性肝癌小鼠的生存率明顯下降了，而且其機體免疫系統並未學會識別肝臟腫瘤，尤其是並未識別出植入到小鼠機體皮膚下的相關腫瘤。

這種水平的免疫系統解析度或許就為研究人員提供了一定線索，因為僅有少數類型的細胞能夠特異性地調節宿主機體的免疫系統，包括Tregs，那麼肝臟中的腫瘤是否會改變Tregs的反應，或者是改變其它T細胞對單獨但相關的腫瘤的反應？通過進行單細胞分析，研究者指出，在攜帶肝臟腫瘤的小鼠機體中，與相關原發性腫瘤相關聯的T細胞或許並沒有被高度激活，肝臟啊腫瘤會改變Tregs細胞中基因的表達方式，通過這些細胞也改變一系列其它的免疫系統細胞的功能，研究者發現，患有肝癌和未患肝癌的小鼠機體皮膚腫瘤之間的Tregs的數量或許並不存在差異，而質量上卻存在明顯差異。

由於肝臟腫瘤會促進Tregs細胞抑制抵禦腫瘤的T細胞反應，隨後研究人員檢測了兩種藥物是否能覆蓋Tregs的效應，首先第一種藥物能阻斷T細胞檢查點抑制劑CTLA-4，其能釋放這些細胞來攻擊癌症，在20世紀90年代，研究人員對CTLA-4進行了開創性的研究，幫助奠定了其在癌症免疫療法中的基礎；而第二種藥物則是另外一種抗CTLA-4的化合物，其能直接靶向作用Tregs細胞並剔除其數量，這兩種藥物都能恢復抗PD-1療法的效果，然而剔除Tregs的抗CTLA-4藥物或許會更加有效。

未來研究人員希望能將這種組合性療法應用到提前知道的那些對治療反應較小的患者群體中；最後研究者Lee表示，我們過去在免疫療法中從未有過這樣的精確性，如果從一開始就使用剔除Tregs的藥物來作為癌細胞肝臟轉移患者進行免疫療法的一種補充，或許就能更加有效地治療發生肝臟轉移的癌症患者了。（生物谷Bioon.com）

參考資料：

【1】James C. Lee，Sadaf Mehdizadeh，Jennifer Smith， et al. Regulatory T cell control of systemic immunity and immunotherapy response in liver metastasis， Science Immunology  02 Oct 2020：Vol. 5，Issue 52，eaba0759 DOI： 10.1126/sciimmunol.aba0759

【2】Cancer immunotherapy 'uniquely suppressed' by liver tumors

by University of California， San Francisco

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