新型免疫療法可激活癌細胞焦亡,抑制多種腫瘤生長

目前，科學家已經開發了多種方法治療癌症，包括免疫檢查點抑制劑、CAR-T療法等。但這些方法僅對部分癌症類型有效，且並非所有癌症患者都能從這些治療中獲益。Gasdermin蛋白的裂解可引起炎性細胞死亡，即細胞焦亡。已有研究表明，Gasdermin E基因（GSDME）的表達在許多癌症中均被抑制，許多癌症可通過啟動子DNA甲基化使GSDME失活；GSDME可抑制胃癌、黑素瘤和結腸直腸癌的集落形成和細胞增殖以及乳腺癌的侵襲性；GSDME的水平降低與乳腺癌的低存活率有關。以上證據表明GSDME可能是一種腫瘤抑制因子，這促使科學家們探究GSDME是否以及如何起抑癌作用。

來源：Nature

基於GSDME，波士頓兒童醫院聯合哈佛醫學院的科學家正在開發一種新的癌症免疫治療方法，該方法可促進癌細胞通過一種高度炎性的細胞死亡形式死亡（細胞焦亡），可在多種癌症類型中發揮作用。為重新激活GSDME的抗腫瘤活性，研究團隊在小鼠癌症模型中誘導了GSDME的異位表達。結果顯示，GSDME可將具有免疫學意義的『冷』腫瘤轉變為免疫系統可以控制的『熱』腫瘤，抑制腫瘤的生長。3月11日，該研究成果發表在Nature上，文章題為「Gasdermin E suppresses tumour growth by activating anti-tumour immunity」。

該研究由波士頓兒童醫院主任、哈佛醫學院Judy Lieberman教授及哈佛醫學院講師張志斌博士領導完成。研究發現，在22個癌症相關GSDME突變中，有20個降低了GSDME的功能。在表達GSDME的小鼠腫瘤中敲除GSDME可促進腫瘤生長，但在抑制GSDME表達的腫瘤中，GSDME異位表達則會抑制腫瘤的生長。分析發現，這種抑制作用是GSDME通過增加腫瘤浸潤性自然殺傷細胞（NK）和CD8+T殺傷淋巴細胞的數量和抗腫瘤功能來抑制腫瘤的生長。同時，GSDME表達還增強了相關巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬作用。

圖：異位表達GSDME可抑制腫瘤生長並增強腫瘤的免疫反應。來源：Nature

研究表明，在活小鼠中，細胞凋亡會發出強有力的免疫信息，從而招募殺傷性T細胞來抑制腫瘤。當他們將GSDME重新引入GSDME缺乏小鼠模型時，GSDME通過激活細胞焦亡，增強抗腫瘤免疫性而充當腫瘤抑制物，並抑制多種腫瘤的生長，包括三陰性乳腺癌、結直腸腫瘤和黑色素瘤。

Lieberman表示：「 GSDME是一種非常有效的抑癌基因，但在大多數腫瘤組織中，它要麼不表達，要麼被突變。當重新激活腫瘤中的GSDME時，它可以將免疫系統無法識別的'冷'腫瘤轉化為免疫系統可以控制的'熱'腫瘤。」目前，研究團隊正在研究誘導GSDME增強抗腫瘤免疫反應的治療策略。

免疫檢查點抑制劑是幫助免疫系統將癌細胞識別為異物的藥物。但這些藥物僅對少數癌症類型有效。另一種癌症免疫治療方法CAR-T療法，可靶向殺傷癌細胞，但該療法也存在較大的風險。研究團隊認為，與其他免疫療法相比，如果能夠打開炎症信號，我們可以更充分地激活淋巴細胞，並使其具有廣泛的免疫力。免疫檢查點抑制劑和CAR-T療法的局限性可以通過結合細胞凋亡的治療策略來解決。將腫瘤的炎症激活與已獲批的檢查點抑制劑相結合可能比單獨使用任何一種治療策略都更有效。

參考資料：

1. Gasdermin E suppresses tumour growth by activating anti-tumour immunity

2. Cancer Cells Go Down in Flames When Spark Returns to Gasdermin E

https://www.genengnews.com/news/cancer-cells-go-down-in-flames-when-spark-returns-to-gasdermin-e/

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