Nature子刊深度剖析!如何靶向作用髓系細胞開發廣譜型抗癌療法!

2020年6月29日 訊 /生物谷BIOON/ --近日，一項刊登在國際雜誌Nature Cancer上題為「Rel-ating myeloid cells to cancer therapy」的綜述報告中，來自加利福尼亞大學等機構的科學家們論述了髓系細胞如何與癌症療法之間存在密切關聯。免疫檢查點阻滯在癌症療法中的應用前景非常廣闊，然而，T細胞特異性的檢查點抑制劑或許並不能有效治療癌症患者，轉錄因子c-Rel能夠調節髓系細胞的促炎性極化以及抗腫瘤免疫反應。

自美國《國家癌症法典》宣布「向癌症宣戰」成為美國聯邦法律以來的50年間，癌症防治工作取得了重大進展，其中一些進展包括靶向性療法的開發，比如針對腫瘤細胞受體的抗體和受體酪氨酸激酶抑制劑，或基於特殊生物標誌物的療法，這些生物標誌物能預測機體對抗癌製劑的有效反應；而一種能夠極大改變科學家們對癌症理解和治療的領域就是免疫療法，第一批免疫療法製劑能夠激活癌症患者體內的內在免疫反應從而來抵禦癌症進展，其重點關注的是如何甦醒耗竭的T細胞，而針對癌症治療的T細胞檢查點抑制劑的開發則能夠讓患者產生顯著的反應，儘管如此，很多患者，尤其是機體攜帶少量或並沒有腫瘤浸潤T淋巴細胞的患者仍然無法從這些治療策略中獲益。文章中，研究人員論述了如何通過靶向作用免疫抑制性髓系細胞中的轉錄因子c-Rel來抑制腫瘤進展並促進T細胞檢查點阻滯所介導的抗腫瘤反應，這或許就有望幫助研究人員開發出一種新型潛在的免疫性療法。

圖片來源：Takahashi, H.,et al. Nat Cancer doi：10.1038/s43018-020-0069-8

髓系細胞包括循環和組織駐留的粒細胞、單核細胞、巨噬細胞和樹突細胞等，其獨有的特性是表達CD11b標誌物，而且其具有強大的轉錄可塑性潛能；腫瘤中的髓系細胞遠比淋巴細胞豐富，而且髓系細胞還能在骨髓和患者機體循環中被大大擴展，由於其能夠抑制T細胞激活，因此腫瘤宿主中循環的髓系細胞也被稱為骨髓衍生的抑制性細胞（MDSCs，myeloid-derived suppressor cells），研究者表示，c-Rel能控制腫瘤中髓系細胞的極化，而c-Rel的特殊抑制子能夠明顯抑制腫瘤進展並能與T細胞免疫檢查點抑制劑產生協同作用，這些研究結果揭示了免疫抑制性髓系細胞作為免疫腫瘤微環境關鍵調節子的重要性。

c-Rel是一種特殊的轉錄因子，其屬於結構和功能相關的NF-kB轉錄因子相關家族，這些轉錄因子在大多數細胞中能夠廣泛表達，當被細胞因子、病原體或損傷相關的分子模式受體激活後，這些轉錄因子就會介導機體快速的轉錄反應，與NF-kB其它家族成員不同的是，c-Rel主要會在淋巴細胞和髓系細胞中進行表達，儘管c-Rel的缺失此前並未揭示該因子在胚胎發育過程中具有特異性的作用，但研究者發現，其在調節MDSC調節的抗腫瘤免疫反應過程中扮演著非常重要的角色。

研究者發現，小鼠同系黑色素瘤和淋巴瘤腫瘤的生長會因c-Rel的缺失而明顯受損，利用抗體剔除的骨髓群體和骨髓細胞特異性敲除模型進行研究，研究者發現，Gr1+髓系細胞中c-Rel的缺失與腫瘤生長受限及腫瘤內IFN-γ+TNFα+CD8+ T 細胞的增加直接相關，在攜帶腫瘤的小鼠中，c-Rel的缺失與血液和腫瘤中CD11b+Gr1+單核細胞和粒細胞的水平下降有關，而CD11b+F4/80+Gr1–巨噬細胞的水平並不會受到影響，相關研究結果表明，c-Rel會調節小鼠機體中MDSCs的水平，但對於健康小鼠機體中基底循環的髓系細胞並無影響。c-Rel的剔除會誘發MDSCs的促炎性極化，其主要特點表現為糖酵解水平的增加及線粒體呼吸率的降低。

目前研究人員迫切需要開發出新型治療性製劑來抑制腫瘤相關髓系細胞所產生的高度免疫抑制性功能，為此，研究人員開發了一種名為R96A的c-Rel新型抑制劑，同時在體內腫瘤生長過程中檢測了其作用效果，R96A能明顯減少野生型小鼠機體中腫瘤的生長（對c-Rel缺失的小鼠並無影響），更為重要的是，這種治療性製劑能阻斷MDSCs對T細胞的免疫抑制性效應，由於T細胞檢查點抑制劑能通過一種不同於c-Rel抑制劑的作用機制來抑制防止T細胞耗竭的腫瘤生長，因此研究人員就將髓系檢查點抑制劑R96A與T細胞檢查點抑制劑抗PD-1療法結合進行分析，結果發現，這種抑制劑聯合療法相比單獨使用而言或許能產生強大的抑制腫瘤生長的功效。

這些研究發現強調了靶向性信號轉導、轉錄和表觀遺傳調節在尋找控制腫瘤免疫抑制方面的潛力，然而研究者表示，免疫反應過程中的轉錄控制或許是非常複雜的，比如，他們並不清楚為何c-Rel會促進MDSCs中的免疫抑制性轉錄，但卻會在巨噬細胞中促進促炎性的轉錄過程，詳細比較MDSCs和巨噬細胞中c-Rel的表達、激活及與啟動子的相互作用或許能夠幫助提供更多線索來幫助開發更多控制髓系細胞介導的免疫抑制的新型療法。

最後研究者表示，識別免疫抑制性髓系細胞中的療法易感性或許有望增強抗腫瘤免疫策略，同時相關研究結果還能幫助提供關於髓系細胞信號和轉錄通路之間特異性的相互作用，這或許有望解鎖並改善免疫療法的療效從而應用於更多癌症患者的治療。（生物谷Bioon.com）

參考資料：

Takahashi, H., Varner, J. Rel-ating myeloid cells to cancer therapy. Nat Cancer 1, 480–481 (2020). doi：10.1038/s43018-020-0069-8