近年來，人類在癌症治療領域取得了許多重大進展。這些進展中包括靶向藥物的開發，例如針對腫瘤細胞受體的抗體和受體酪氨酸激酶抑制劑，或基於預測抗癌療法有效反應的生物標記物療法等等。
以PD-1/PD-L1為代表的癌症免疫療法的出現，極大地改變了人們對癌症的理解和治療方式。然而，許多患者，特別是那些腫瘤浸潤性T淋巴細胞很少或沒有的患者，無法從這些治療策略中受益。
實際上，除了T淋巴細胞，骨髓來源的抑制性細胞（Myeloid-derived suppressor cells，MDSC）在調控癌症免疫方面也起著重要的作用，具有顯著抑制免疫細胞應答的能力。然而針對MDSC來有效治療癌症的藥物靶點至今還沒有被發現。
近日，賓夕法尼亞大學陳有海教授團隊在Nature子刊Nature Cancer雜誌發表了題為：c-Rel is a myeloid checkpoint for cancer immunotherapy的研究論文。
該研究發現並證實，轉錄因子c-Rel是誘導髓源性抑制性細胞（MDSC）分化進而促進癌症發展的關鍵因子。靶向轉錄因子c-Rel可抑制腫瘤進展，並促進T細胞檢查點阻斷介導的抗腫瘤反應。
因此，c-Rel可作為癌症免疫治療的一個新的檢查點（checkpoint），針對c-Rel開發的抑制劑有望成為全新的一類靶向MDSC的免疫檢查點抑制劑。
c-Rel蛋白是NF-κB家族的一員，NF-κB家族是調節免疫系統發展的重要轉錄因子。與其他家族成員不同，c-Rel蛋白主要在免疫系統中表達，但是c-Rel在腫瘤發展過程中對於免疫系統起著什麼作用尚不清楚。
首先，研究團隊發現c-Rel是控制MDSC分化的關鍵因子，進而促進腫瘤生長。作為轉錄因子，c-Rel通過直接調控Cebpb的表達促進MDSC分化。
在小鼠髓樣細胞中敲除c-Rel基因後，腫瘤內的MDSC分化和功能受阻，從而導致抗腫瘤T細胞功能增強，能夠顯著抑制癌細胞生長。
然後，研究團隊開發了靶向c-Rel的抑制劑，通過抑制劑抑制c-Rel後，與敲除c-Rel基因相同，能夠顯著抑制腫瘤細胞的生長。
此外，研究人員使用了c-Rel抑制劑與T細胞檢查點抑制劑PD-1抗體聯用，結果表明抗腫瘤效果在單獨使用c-Rel抑制劑的基礎上進一步增強。
基於這些實驗結果，研究團隊提出了c-Rel參與腫瘤免疫調節的模型：
在腫瘤發生的過程中，諸如GM-CSF之類的腫瘤細胞分泌的分子通過磷脂醯肌醇3-激酶（PI3K）和IκB激酶抑制劑（IKK）激活了髓樣前體細胞中的c-Rel。炎性細胞因子（例如IL-6）激活STAT3和C /EBPβ。激活的轉錄因子進入細胞核，並與MDSC的signature基因（例如Cebpb或Arg1）的啟動子或增強子結合，形成啟動MDSC分化的特異性增強體（轉錄複合物），促進MDCSC分化，抑制CD8+T細胞的抗腫瘤免疫力，從而促進腫瘤進展。
總的來說，這項研究證實了在腫瘤發展過程中，轉錄因子c-Rel通過誘導MDSC細胞分化，抑制抗腫瘤免疫反應，促進癌症發展。因此，c-Rel除了作為轉錄因子外，還是一種癌症免疫療法檢查點。
開發針對c-Rel的抑制劑，有望成為一種全新的免疫檢查點抑制劑。更重要的是，該研究為了解髓樣細胞特定的信號傳導和轉錄途徑之間的相互作用提供了重要的見解，也為那些對T細胞免疫療法無效的癌症患者帶來了新的希望。
論文連結：
https://www.nature.com/articles/s43018-020-0061-3
來源：藥研網