免疫太強也是罪過!細胞療法的另一種應用:誘導免疫耐受

正文   

健康的免疫系統，必須是動態平衡的。太弱了易感癌症，太強了誘發自身免疫病。你所知道的細胞療法不僅可以用來對抗癌症，也可以用來治療自身免疫病。    

撰文：王振坤

來源：幹細胞者說

大家都熟知，免疫系統是身體的衛士。而免疫細胞是其中不可或缺的重要一環，一方面識別和清除外來入侵的細菌、病毒等，另一方面也會將體內發生突變的腫瘤細胞、衰老細胞、凋亡細胞或其他有害成分清除掉。在維護人體健康中，免疫細胞是立了大功的！  

然而，世間任何事情總是過猶不及的。異常免疫/過度免疫（諸如自身免疫病、GVHD、移植排斥反應和超敏反應），這些都是免疫系統內部出現了問題，很大程度影響人們的健康和生活質量。如果採用傳統治療（長期乃至終生使用免疫抑制劑等），則會導致免疫力下降，易感染，也易患腫瘤。

如果可誘導機體產生特異性免疫耐受，就能克服這個問題，也可以減少免疫抑制劑的使用。細胞療法就是新的方法之一。

本文梳理當前細胞療法治療自身免疫病的方方面面，討論不同類型細胞治療的優缺點，並探索這些耐受性治療的新方向和未來前景。   

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免疫失衡：癌症與自身免疫病

一般而言，健康的免疫系統應處於一種動態平衡，促炎反應和抗炎反應相互作用，共同維持免疫穩態。

理想狀態下，免疫系統通過中央耐受和外周耐受來維持對自身抗原和無害環境因素（過敏原、共生菌群等）的無反應性。在病原體入侵或自身細胞變異的過程中，免疫系統啟動，開始識別並清除這些致病因素。等成功地消除後，免疫系統將再次恢復到免疫穩態。

然而，如果機體不能有效地實現免疫穩態，持續的免疫過度活躍或抑制，可能導致自身免疫病或癌症的發生。

免疫失衡的兩種類型：癌症和自身免疫病

正所謂：過猶不及！免疫識別自身異常的能力太弱則易患癌症，對自身抗原或無害抗原過度反應則導致自身免疫病。  

免疫功能失調是影響人類健康的一個棘手問題。作為兩個不同方向的免疫失調——癌症和自身免疫病——發病機制與治療方法上，或許有相互借鑑之處。

例如，惡性腫瘤是「異常組織」，但有時候被免疫系統認為是「良民」，擁有著正常健康組織的「良民證」；而自身免疫則打破了對自身抗原的免疫耐受，因為「內部鬥爭」導致組織損傷。

治療自身免疫病可以借鑑腫瘤細胞如何免疫逃逸，治療腫瘤可以借鑑自身免疫以打破對「良民證「的免疫耐受。

自身免疫病，器官移植、超敏反應等引起的過度炎症反應可能威脅患者生命，恢復免疫耐受（針對自身抗原或誘導對特定抗原）很有意義。

依靠傳統藥物誘導好像不大行，那麼細胞療法呢？風靡全球的細胞療法已取得了革命性突破，尤其是CAR-T細胞治療血液腫瘤。而在自身免疫病、器官移植排斥、GVHD等領域還相對差一些。

我們可以試一試，細胞療法有望實現疾病的長期緩解，或可成為致耐受性領域的關鍵技術。

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戰略一：免疫重建

跟幹細胞的發現一樣，也得從骨髓移植開始說起。在科學史上，很多重要發現都是意外發現。

1977年，在骨髓移植治療再生障礙性貧血（AA）時，意外發現類風溼性關節炎（RA）也得到緩解，從此拉開了造血幹細胞移植（HSCT）治療重症自身免疫性疾病的序幕。

1995年，造血幹細胞移植開始應用於常規治療無效的重症自身免疫病。其目的有兩個：一是清除自身反應免疫細胞，二是重建自我耐受的免疫系統。

臨床研究表明，針對重症自身免疫病  （如多發性硬化和系統性硬化等） ，自體造血幹細胞移植治療效果要優於常規治療。   

無需長期使用免疫抑制劑，造血幹細胞移植可以實現自身免疫性疾病的長期緩解，雖然部分患者移植後仍然會復發。   

然而，目前造血幹細胞移植仍是一種高風險治療方法，移植失敗和感染以及併發症仍可能限制患者生存率。因此，造血幹細胞移植目前可慎用於病情嚴重、存在死亡風險的患者。   

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戰略二：清除自身免疫的細胞

自身免疫的特點是，存在自身抗體或自身反應性 T 細胞。

清除自身免疫的幾種常見細胞      

T細胞疫苗

T 細胞疫苗（TCV）是一種個體化細胞治療，利用滅活的自身反應性 T 細胞作為免疫原性藥物，誘導機體清除自身反應性T細胞。

TCV 的概念最早在1981年提出，研究者發現受輻照的MBP+（人腦髓鞘鹼性蛋白）特異性T細胞，不但不會引起EAE（自身免疫性腦脊髓炎），還可以誘導對EAE的抵抗。

過去的研究表明，TCV 在自身免疫病和GVHD動物模型中均具有作用，包括實驗性自身免疫性腦脊髓炎、狼瘡、自身免疫性葡萄膜炎、1型糖尿病、自身免疫性甲狀腺炎、膠原誘導性關節炎等。

此外，TCV在多個臨床試驗中也顯示出一定的安全性和有效性，包括多發性硬化、類風溼關節炎、系統性紅斑狼瘡和肌萎縮側索硬化（ALS，漸凍人症）。

CAR-T細胞

自身抗體的存在是諸多自身免疫病的特徵，並已廣泛用於疾病診斷，而B細胞是治療自身免疫病的重要靶標之一。

目前，靶向B細胞的抗體藥物，正在臨床使用或正在開發中，包括CD19，CD20和CD22的單克隆抗體。但尤其不足之處，需要反覆給藥，還可能產生耐藥性。

CAR-T療法已經在B細胞血液瘤治療中取得了突破性進展，能夠長期在體內發揮效應清除B細胞。CD19+CAR-T 細胞能夠在小鼠狼瘡模型中，根除B細胞產生的自身抗體，並延長小鼠生命。

然而，以B細胞抗原為靶標，會殺死正常B細胞，減弱機體抵抗力，患者需要持續注射免疫球蛋白。 

因此，CAR-T療法不太可能應用於治療自身免疫病。

CAAR-T細胞

既然CAR-T療法不太適合治療自身免疫病，研究者們就開發出了嵌合自體抗體受體（CAAR）療法。說起CAAR，其實類似於典型CAR，所不同之處在於其抗原結合結構域能靶向針對自我反應性B細胞受體。

研究者通過橋粒芯糖蛋3構建了Dsg3+CAAR-T細胞，能夠有效清除抗Dsg3特異性B細胞。與其他B細胞療法相比，CAAR 技術只是清除自身反應性B細胞，避免了B細胞全部清除，及其引起的免疫球蛋白下降和機會性感染的風險。

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戰略三：誘導自身免疫耐受  

各種tolAPC方法的臨床應用

抗原提呈細胞（APC），包括DC細胞和單核/巨噬細胞，在調節先天性免疫和獲得性免疫以及免疫雙向調節中發揮重要作用，既能夠誘導免疫激活，也能誘導免疫耐受。註：tolerogenic antigen-presenting cell ，tolAPC

tolDC細胞療法

在自身免疫中，DC細胞可以產生促炎因子，並促進自身反應性T細胞活化。DC細胞促免疫應答還是促免疫耐受，這與DC細胞的成熟狀態有關。iDC（未成熟樹突狀細胞）和smDC（半成熟樹突狀細胞）都具有促耐受性。

tolDC細胞（耐受性樹突狀細胞，tolerogenic dendritic cell）可以是iDC也可以是smDC。其中，地塞米松和維生素A /維生素D3等可以使tolDC細胞功能穩定，而誘導半成熟能夠使tolDC擁有更強大的抗原提呈和歸巢能力。

tolDC細胞通過誘導T/B細胞無能或誘導調節型淋巴細胞，從而誘導免疫耐受。以tolDC細胞為代表的tolAPC細胞，在治療克羅恩病和類風溼關節炎的臨床研究，展示出一定的療效。

tolDC療法一般使用自體細胞。

Mreg細胞療法

Mreg細胞（調節性巨噬細胞），一般用於在器官移植期間誘導同種異體耐受。移植耐受型誘導細胞（Transplant acceptance inducing cells ，TAIC）主要是一類具有免疫調節活性的巨噬細胞。研究者利用TAIC療法能夠消除一些異體反應。

TAIC可來自捐獻的屍體脾臟，也可來自健康供者的外周血，但其有效性仍有待研究。

Treg與CAR-Treg細胞療法

調節型 T 細胞(Treg )是維持外周免疫耐受的重要調節細胞。

Treg 細胞在GVHD、1型糖尿病等臨床試驗中，顯示出一定的有效性。但是，Treg 細胞需要的劑量相對高，這會引起廣泛免疫抑制，導致感染或腫瘤易感性的增加。

近年來，CAR-Treg（嵌合抗原受體調節性T細胞）在抗炎和致免疫耐受方面取得了較大的進展。抗原特異性Treg效率優於 Treg，這意味著需要較少的細胞來獲得所需的治療效果。

CAR-Treg 療法極有可能是抗炎和耐受性治療發展的下一個熱點。

CAR-Treg可靶向不同的抗原    

間充質幹細胞療法

間充質基質/幹細胞（MSCs）廣泛存在於各種結締組織中，具有多向分化潛能，兼具強大的免疫調節和組織修復功能。

因此，MSCs在自身免疫病、器官移植、GVHD等領域成為研究熱點，MSCs相關臨床試驗眾多，包括治療糖尿病、類風溼性關節炎、白塞病、器官移植、系統性紅斑狼瘡等疾病。

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文末小結  

目前，誘導耐受性細胞療法存在很多問題，諸如自體細胞可能存在基因缺陷，異體細胞存在排斥而存活期短，影響治療效果。輸入後，調節細胞變成效應細胞也是一個很麻煩的問題。這些問題都有待我們去研究。

除了細胞治療，基於免疫檢查點的仿細胞材料也可能是一種有效的策略。已有學者通過納米材料探索誘導免疫耐受，通過合成具個性化、有調節功能的類細胞材料，誘導自身反應性免疫細胞凋亡，有望實現免疫耐受的恢復，並有更利於產業化。

不管怎樣，細胞治療或生物材料誘導免疫耐受技術，無疑在未來醫療技術中發揮越來越重要的作用。

參考文獻：

[1]Wang Z , Liu X , Cao F , et al. Prospects of the Use of Cell Therapy to Induce Immune Tolerance[J]. Frontiers in Immunology, 2020, 11.

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