細胞免疫療法:盛名之下,其實難副?

細胞免疫療法的投資併購火熱

近幾年，細胞免疫療法憑藉新穎的科學理論和治療癌症患者的顯著療效，頻頻佔據新聞頭條。細胞免疫療法以其魅力掀起了醫療領域的一場革命，不僅給患者帶來了潛在的巨大臨床治療價值，而且提升了人們對疾病治療方式的認知。從事細胞免疫療法研發的生物技術公司如雨後春筍般湧現，數以億計的資本蜂擁而至，在全球範圍內廣泛投資，期待產生顯著的臨床和商業獲益(圖表1)。

全球頭部大型製藥公司中，有許多都在細胞免疫療法上押下重注。2017年8月，吉利德(GILD.US)以119億美元收購Kite Pharma(凱特)。2018年1月，新基(Celgene)以90億美元收購了Juno Therapeutics(巨諾)。這兩筆高值交易有力地體現了細胞療法在臨床療效和改善現有治療模式方面所受到的認可。

國外細胞免疫療法研發概況

細胞免疫療法(cell immunotherapy)，或者說免疫細胞療法(immune cell therapy)，其基本過程為採集人體免疫細胞，體外激活以增強靶向殺傷能力，擴增後回輸人體，通過調動人體免疫系統殺傷血液和組織中的癌細胞、病原體和突變細胞等(圖表2)。

細胞免疫療法經歷了較長的發展歷程，早在1982年，美國醫生Grimm等在外周血單核細胞中，加入IL-2體外培養，誘導出LAK(淋巴因子激活殺傷細胞)，可以殺傷對CTL(細胞毒性T淋巴細胞)、NK(自然殺傷細胞)不敏感的癌細胞。此後，TIL(腫瘤浸潤淋巴細胞)、CIK(細胞因子誘導殺傷細胞)、CAR-T(抗原嵌合受體T細胞)被陸續發現。目前，細胞免疫療法可分為非特異性和特異性兩大類(圖表3)。

CAR-T療法，作為最新一代的細胞免疫療法，近幾年在臨床上得到了概念確證，商業價值正在顯現。2017年8月，諾華上市Kymriah，用於治療急性淋巴細胞白血病(ALL)。同年10月，吉利德旗下的KitePharma上市Yescarta，用於治療復發或難治性大B細胞淋巴瘤。2020年7月，Kite Pharma的Tecartus獲得FDA批准，用於治療復發或難治性套細胞淋巴瘤(MCL)(圖表4)。

除了以上3款產品，還有多款細胞免疫療法項目處於研發後期，即將上市。隨著更多細胞免疫療法產品的上市，很可能將極大地改變多種腫瘤的治療標準(圖表5)。

國內細胞免疫療法研發概況

得益於政府政策扶持，在VC/PE投資的支持下，中國的細胞療法研發欣欣向榮，大有趕超國際先進水平的趨勢。2017年12月和2018年1月，先後有4款CAR-T療法的臨床試驗申請(IND)被納入優先審評，包括：傳奇生物BCMA靶向CAR-T療法LCAR-B38M、科濟生物的GPC-3靶向CAR-T、北京馬力諾的CD19靶向CAR-T，以及上海恆潤達的CD19靶向CAR-T。傳奇生物的LCAR-B38M在2019年12月被美國FDA 授予突破性療法認定之後，又在2020年8月成為中國首個被擬納入突破性治療藥物審評工作程序的品種。目前，中國發起的CAR-T臨床試驗數量已經超越美日歐成熟醫藥市場，居於全球首位(圖表6)。

在中國市場上，除了本土生物技術公司積極進行細胞免疫療法研發，國外企業也在加快與本土企業合作，通過合資企業、授權許可開展合作，從而獲取本地化的研發、生產和商業化能力，加快產品上市速度。這種合作包括復星醫藥(02196)和Kite Pharma(凱特)、藥明康德(02359)和Juno Therapeutics(巨諾)，以及西比曼和諾華(Novartis,NVS.US)。南京傳奇生物和強生(JNJ.US)(旗下楊森)的合作則是側重於本土創新技術的向外授權，藉助強生遍布全球的資源，實現全球商業化(圖表7)。2020年3月，復星凱特的益基利侖賽注射液(即Yescarta)的中國上市申請被納入優先審評。2020年9月，藥明巨諾(02126)的CD19靶向CAR-T瑞基侖賽注射液(基於JCAR017研發的JWCAR029)被納入突破性治療品種，其中國上市申請被納入優先審評。

叫好不叫座？

雖然細胞免疫療法在全球掀起了研發熱潮，並且得到了大量資本的青睞，但是目前已經上市的CAR-T療法產品的銷售額卻差強人意。2017年上市的Kymriah和Yescarta在2019年的全球銷售額分別為2.78億美元和4.56億美元，低於業界預期，與重磅炸彈級別產品尚有不小的差距(上文圖表4)。

2020年11月3日，藥明康德與JunoTherapeutics對等股權投資創辦的藥明巨諾(JW Therapeutics)在港交所掛牌上市，發行價每股23.8港元，當日以22.00港元收盤，較發行價下跌7.56%。截至目前，在2020年10家登陸港股的未盈利醫藥企業，僅有藥明巨諾在上市首日破發(圖表8)。

藥明巨諾反常的破發，是否表示資本市場對於細胞免疫療法看法的轉變？細胞免疫療法是否從叫好不叫座變成了既不叫好也不叫座？細胞免疫療法存在哪些問題，未來又會怎樣？

困擾的安全性問題

CAR-T療法的傳奇始於成功治癒美國女孩艾米麗(Emily Whitehead)。2010年，5歲的艾米莉被診斷患有急性淋巴細胞白血病(ALL)，隨後經歷了三輪化療和兩次復發。2012年4月，艾米莉加入了諾華關於CTL019(即後來的Kymriah)的臨床I期試驗，成為第一位接受CAR-T療法的兒童患者。在接受治療3周後，艾米莉的病情就得到了緩解，3個月後就已經檢測不到癌細胞。此後每年檢測一次，直到2020年5月仍未有復發跡象，可以認為達到了臨床治癒。

成功治癒白血病給細胞免疫療法帶來了無數讚譽，但是截至目前，全球範圍內公開報導的治癒病例仍然比較有限。此外，公眾只注意到CTL019治癒了艾米麗，卻忽視了治療過程中的不良反應。艾米麗在接受CTL019注射後，迅速發燒，血壓驟降，重度昏迷，在重症監護室使用呼吸機兩周，最終通過使用IL-6抑制劑託珠單抗(tocilizumab)獲得了好轉。

安全性問題一直困擾著細胞免疫療法的研發和商業化。2016年，美國3名復發/難治性ALL患者在JunoTherapeutics(巨諾)關於JCAR015的II期臨床試驗中死亡，促使美國FDA發布了有關細胞和基因療法產品開發和審批流程的5項綜合性法規。此外，Kite Pharma的KTE-C19(即2020年獲批的Tecartus)和Cellectis的UCART123都出現過患者在治療過程中死亡的事件。目前已獲批的3款CAR-T療法在臨床試驗中顯示了突出的療效，但是安全性問題也比較突出(圖表9)。這3款療法的標籤中都被FDA加上了黑框警告，包括細胞因子釋放症候群(CRS)和神經毒性(NT)，此外不良反應還有過敏反應、嚴重感染、延長的血細胞減少、丙球蛋白減少、繼發性惡性腫瘤，以及影響駕駛和操作機器。

製造和應用中的問題

細胞免疫療法製造和應用過程複雜，全程需要在無菌、無毒素、無偶然汙染的環境下進行，細胞的提取、分離、誘導、擴增和回輸等一系列流程需要在較短時間內完成，對技術人員要求高，對存儲和運輸的要求嚴格。然而，現有質量管控多來自企業或機構，缺乏通用的管理標準。

CAR-T療法主要涉及基因工程載體的構建和CAR-T細胞製備，但是多數企業沒有成熟的工藝及質量研究平臺，載體的供應成為製造環節的關鍵挑戰。病毒載體具有高度多樣性和複雜性，需要數年才能構建相關的專業知識體系，而且規模化製造非常耗時，這可能是細胞免疫療法產品規模化快速供應的瓶頸。

細胞免疫療法與傳統藥物的主要區別的一個方面是，應用場景必須是醫院，而且醫院需要做好充足的準備。生物製藥公司需要深入評估有意使用細胞療法的醫院的現有能力，通過多種渠道(當面、線上等)提供適當的資源和培訓，使患者順利度過複雜的治療旅程。這個治療旅程包括收集和運送患者的細胞到生物製藥公司，跟蹤製造過程，接收、儲存和應用治療，最後為患者提供監測。生物製藥公司或者供應商應當與儘量多的醫院建立合作，從而獲取更多的患者資源。

高昂的價格

圍繞細胞免疫療法的最大爭論是其高昂的價格。目前已經商業化的療法的價格分別為37.3萬到47.5萬美元，但是如果考慮應用和管理這些療法的醫療成本，每位患者的花費可能增加到100萬美元。生物製藥公司常以細胞免疫療法的潛在治癒屬性，及其針對的臨床需求，為高昂的定價進行辯護。在真實世界環境中證明細胞免疫療法的療效將是關鍵，這有利於將其納入國家醫保或商業健康險。由於細胞免疫療法的高價，目前只在部分發達國家被納入醫保(圖表10)。

未來，細胞免疫療法的高價將不可避免地影響其在中低收入國家(如中國)的商業化。生物製藥公司在制定細胞免疫療法定價模型時，應當深思熟慮地制定患者援助計劃，減輕患者的經濟負擔，從而增加患者的就醫機會。這有利於生物製藥公司積累真實世界證據，從而支持細胞免疫療法被納入國家醫保。

適應症的局限性

已獲批的3款CAR-T療法都是靶向CD19，治療血液腫瘤，包括急性淋巴細胞白血病(ALL)、B細胞淋巴瘤和套細胞淋巴瘤(MCL)。血液腫瘤在全部腫瘤中僅佔10%左右，而且已存在多種藥物，如靶向PD-1/PD-L1、CD19、CD20的單抗和雙抗，以及小分子BTK抑制劑等，是相對擁擠的賽道。獲批的CAR-T療法主要針對血液腫瘤復發後的後線治療，患者數量相對一線治療較少。

目前在研細胞免疫療法的靶點較少，主要集中在CD19，潛在治療血液腫瘤。實體瘤的相關靶點，如HER2、GPC3、GD2等都是腫瘤相關抗原(TAA)，在正常細胞上也有表達。靶向這些靶點的細胞免疫療法有可能存在脫靶效應，攻擊正常細胞。在關於HER2靶向CAR-T治療轉移性結直腸癌的臨床試驗中，患者發生急性肺水腫並死於呼吸衰竭，與HER2在正常肺組織細胞上低表達相關。此外，改造後的免疫細胞如何滲透進入實體瘤的腫瘤微環境也是一大問題。

結 語

雖然細胞免疫療法存在諸多問題，但是不應忽視其突出的療效，以及臨床治癒的潛力。相信隨著科技的進展，細胞免疫療法在突破通用性問題、解決安全性問題、拓展適應症之後，將會贏得巨大的市場潛力，並且給患者帶來治癒的希望。

（編輯：趙錦彬）