自1986年Rosenberg首次提出基因工程改造T細胞技術以來，細胞免疫治療產品經歷了30餘年的發展歷程，CAR-T、TCR-T、TIL、CAR-NK等多種類型的細胞療法呈現一派百花齊放的態勢。從相對簡易的培養、擴增、回輸的療法，發展到更為複雜的CAR-T、TCR-T等基因工程修飾的細胞療法，且各類療法在不同類型的腫瘤以及免疫領域的療效各有千秋。
截止目前，全球已有三款細胞免疫治療藥物（CAR-T療法）被FDA批准上市，分別為諾華公司研發的Kymriah以及吉利德旗下Kite研發的Yescarta和Tecartus。中國作為細胞治療藥物開發的主戰場，多家優秀企業和各種臨床數據的不斷湧現，推動著國內細胞治療行業的飛速發展，傳奇生物和永泰生物分別在美國和香港成功上市，值得祝賀的是，在2020年12月22日，中國首個自主研發的細胞療法，南京傳奇LCAR-B38M CAR-T提交FDA上市申請，可以說，2020年是中國細胞治療崛起的一年。現編者就目前國內細胞治療的產品類型、CDMO企業以及相關法規等做簡單盤點。
國內細胞免疫治療類型
1、CAR-T療
自體CAR-T療法
目前，細胞治療藥物類型以CAR-T療法佔主導地位，且大多數公司開發的CAR-T細胞一般是對每個癌症病人自身的T細胞進行改造，並在擴增後重新回輸到病人體內，屬於「量身定製」的自體CAR-T療法，這種個性化的治療方式已在血液腫瘤疾病領域取得了突破性進展，但也存在著明顯的局限性，比如不能保證T細胞的質量、周期時間長、價格昂貴等，在此不做更詳細的介紹。
通用型CAR-T療法
為解決自體CAR-T療法存在一些問題，多家企業開發了同種異體的CAR-T 細胞療法又稱通用型CAR-T（UCAR-T），該療法無需從患者體內分離T細胞，而是利用健康志願者捐獻的 T 細胞，通過基因編輯技術，將T細胞TCR等基因敲除，既避免了宿主對輸注CAR-T細胞的免疫排斥，也避免了異體T細胞對宿主器官的免疫攻擊（GVHD）。
GC027是亙喜生物利用TruUCAR專利技術，無需進行HLA匹配的健康供者T細胞，是一種即用型CAR-T細胞療法，用於治療T細胞惡性腫瘤，其臨床試驗結果已在今年的AACR和ASCO年會上公布。CTA101是北恒生物第一代通用CAR-T技術平臺基於CRISPR基因編輯技術，開發的一款抗CD19/CD22雙靶點通用CAR-T細胞療法,數據提示其具有良好的耐受性以及強效的抗腫瘤作用。邦耀生物也搭建了成熟的基因編輯和細胞治療的平臺，目前公司已布局靶向CD19、BCMA、PSMA等靶點的UCAR-T研發管線。2、CAR-NK
與CAR-T細胞相比，NK細胞來源廣泛，更容易進行體外培養和基因改造，體外操作過程更加簡單，並且無需腫瘤特異性的細胞表面受體就能殺死癌細胞，這意味著它們能夠在許多患者身上發揮作用。此外，CAR-NK參與抗腫瘤效應的細胞因子種類較少，引發細胞因子風暴的可能性較小，目前在臨床試驗中均未表現明顯的安全問題，國內研發CAR-NK的企業也逐漸顯露出來，包括博生吉、阿思科力、科濟生物等。
POBO1 CAR-NK是阿思科力具有自主智慧財產權的細胞治療藥物，POBO1在 80% 的實體瘤上高表達。根據阿思科力的公開數據，其 ROBO1 CAR-NK 細胞療法安全有效，沒有發現一例重大不良事件，疾病控制率達到 76.5%。博生吉醫藥（蘇州）目前已有4項分別靶向CD19、CD7、CD33和MUC1的CAR-NK臨床試驗正在開展。科濟生物的GPC3-CAR-NK細胞在體內外均能夠特異性地靶向並殺傷表達GPC3的肝細胞肝癌，並且不受血清水平可溶性GPC3、實體瘤低氧環境和TGF-β的影響。3、TCR-T與TIL
在CAR-T和CAR-NK領域之外， TCR與TIL療法等也成為了研究的熱門，TCR-T療法是直接改造T細胞結合腫瘤抗原的「探頭」——TCR，加強了T細胞針對腫瘤細胞的特異性識別過程，而且提高了T淋巴細胞對於腫瘤細胞的親和力，使得原來無腫瘤識別能力的T細胞能夠有效地識別並殺傷腫瘤細胞。TIL則是一種從腫瘤組織中分離出的浸潤淋巴細胞，這些淋巴細胞中有部分是針對腫瘤特異性突變抗原的T細胞，是深入到敵軍內部打擊能力最強的免疫細胞，被認為是一種機體對腫瘤細胞特異性免疫反應，這個兩種方法在實體瘤上的運用相比於CAR-T有一定的優勢。目前，香雪製藥、深圳因諾免疫、復星凱特、廣州來恩生物醫藥等布局了TCR-T\TIL產品管線。
香雪製藥開發了TCR-T的多條研發管線，涉及軟組織肉瘤、肝癌、宮頸癌等多種適應症，其中高親和TCR-T新藥TAEST16001，目前正在國內開展臨床Ⅰ期研究，初步研究顯示TAEST16001的療效、特異性、安全性均很好。細胞治療在實體瘤上的突破
細胞療法能否有效應用於實體瘤一直是行業討論的焦點，研究顯示，導致CAR-T在實體瘤上療效有限的原因有主要有（1）緻密的腫瘤細胞外基質阻礙了CAR-T細胞的進入（2）含有免疫抑制細胞和分子的腫瘤微環境抑制CAR-T細胞的活性（3）癌細胞中抗原的表達具有高度異質性。因此，針對實體瘤的細胞療法難度較大，國內圍繞實體瘤展開的細胞療法的企業主要有科濟生物、永泰生物、華夏英泰、華道生物、優瑞科生物、優卡迪等。
科濟生物開發的CT041，是一款靶向CLDN 18.2用於治療胃癌和胰腺癌的CAR-T療法。拿下了全球首個針對CLDN 18.2的CAR-T細胞療法的臨床許可，且目前全球範圍內尚無同靶點療法獲批，該藥物的初期動物試驗顯示可高效清除胃、腺癌細胞，並具有很好的安全性，這對胃癌和胰腺癌患者意義重大。永泰生物的核心產品「擴增活化的淋巴細胞(EAL)」。 EAL是非基因修飾、多靶點的細胞免疫治療產品，是中國首款、也是目前為止唯一一款進入II期臨床試驗、適應症為實體瘤(肝癌)的細胞免疫治療產品。優瑞科生物致力於針對實體瘤的新型T細胞療法的開發。該公司利用自主研發的ARTEMIS AbTCR平臺以及E-ALPHA抗體篩選兩大核心技術平臺，發展出了豐富的針對多種實體瘤的創新型T細胞免疫療法研發管線。其中，針對肝癌的實體瘤主要在研項目ET140202在美國已進入1/2期多中心臨床。國內免疫治療CRO/CDMO企業
在整個細胞免疫療法領域的研發浪潮中，以CAR-T、TCR-T為主流細胞治療藥物的CRO/CDMO企業也逐漸起步，比如，博騰生物、和元生物、藥明康德、康龍化成、美迪西、維亞生物、昭衍生物等。隨著越來越多的企業加入到細胞免疫新藥研發領域，細胞治療領域的特色CRO/CDMO未來也將在該領域佔據一席之地。
博騰生物：擁有1200平方米研發實驗室及4000平方米的GMP生產車間，可提供以「質粒、病毒載體與細胞治療」為一體的CDMO服務，滿足客戶從工藝開發到臨床GMP生產的需求，致力於打造端到端的基因與細胞治療CDMO平臺。和元生物：以重組病毒研發和生產為核心業務的和元生物，今年已完成Pre-C輪融資，總額約2億元，主要用於布局啟動臨港大規模精準產業園建設、人才引進、病毒載體新技術和新工藝，更好滿足不斷增長的國內細胞治療對重組病毒載體全方位需求。普瑞金：普瑞金已經完成C輪融資，業務領域覆蓋了細胞與基因工程、動物實驗、病毒和細胞大規模製備、納米抗體篩選，以及質粒、重組慢病毒、CAR-T以及質量研究和管理體系等CDMO服務。
細胞免疫療法的監管
隨著中國細胞治療行業的飛速發展，從2016年以來，原國家食品藥品監督總局、衛計委等機構陸續發布了細胞治療領域的多個監管政策，技術門檻及行業管理規範的提升，將成為國內細胞治療產業快速發展的「加速器」。
2017年12月，NMPA發布了《細胞治療產品研究與評價技術指導原則(試行)》，該指導原則為CAR-T企業明確了研發申報的道路。2020年7月6日，國家藥監局藥品審評中心發布關於公開徵求《免疫細胞治療產品臨床試驗技術指導原則》（徵求意見稿）意見的通知，該徵求意見稿規定了免疫細胞治療產品臨床試驗設計及研究規則，以期為藥品研發註冊申請人及開展藥物臨床試驗的研究提供更具針對性的建議和指南。
總結
國內多種細胞療法呈蓬勃發展態勢，產品管線競爭日益激烈，包括UCAR-T、多靶點CAR-T在內的多種新型技術療法不斷成為研發的聚焦點，另外CDMO企業隊伍的逐漸壯大、監管文件的不斷頒布，中國細胞免疫療法有望走上產業化和更規範化的道路。細胞免疫療法在血液瘤治療中已取得優異的治療效果，但在治療實體瘤上仍面臨巨大挑戰，而實體瘤的患者人數接近血液腫瘤的兩倍，因此，如何將細胞療法運用於實體瘤方面也是接下來的研發重點。此外，隨著大量資本的進入也加速這一新興產業的發展，我們期待更多突破性的技術和臨床進展不斷出現。
為支持以CAR-T為主流的細胞免疫療法的飛速發展，ACROBiosystems自主開發了一系列包括CD19、BCMA、CD22和FAP在內的熱門靶點螢光標記蛋白，可一步染色完成檢測，既簡化了檢測流程、節省了檢測時間，又避免了因使用二抗而產生的非特異背景，經流式驗證適用於CAR陽性表達率檢測。
產品列表
流式驗證數據
1e6 of the anti-CD19 CAR-293 cells were stained with 100 μL of 1:50 dilution (2 μL stock solution in 100 μL FACS buffer) of PE-Labeled Human CD19 (20-291), His Tag (Cat. No. CD9-HP2H3). PE Streptavidin was used as negative control (QC tested).
1e6 of the Anti-CD19 CAR-293 cells were stained with 100 μL of 1:50 dilution (2 μL stock solution in 100 μL FACS buffer) of PE-Labeled Monoclonal Anti-FMC63 scFv Antibody, Mouse IgG1 (Y45) (Cat. No.FM3-HPY53) and negative control antibody respectively, PE signal was used to evaluate the binding activity (QC tested).
1e6 of the Anti-BCMA CAR-293 cells were stained with 100 μL of 1:50 dilution (2 μL stock solution in 100 μL FACS buffer) of PE-Labeled Human BCMA Protein, His Tag (Cat. No. BCA-HP2H2) and negative control protein respectively, PE signal was used to evaluate the binding activity (QC tested).
293 cells were transfected with anti-CD22-scFv and RFP tag. 2e5 of the cells were stained with FITC-Labeled Human Siglec-2, His Tag (Cat. No. SI2-HF2H6, 10 g/mL) and FITC-labeled Protein Control. Non-transfected 293 cells and FITC-labeled Protein Control were used as negative control. RFP was used to evaluate CAR (anti-CD22-scFv) expression and FITC was used to evaluate the binding activity of FITC-Labeled Human Siglec-2, His Tag (Cat. No. SI2-HF2H6) (QC tested).
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參考文獻
[1]《累計融資總額超70億元，國內細胞免疫治療企業全圖譜
[2]《腫瘤治療的新希望——關於免疫細胞療法的政策和監管梳理》
[3]各公司官方網站