鴻蒙啟源科技,探索細胞療法

原標題：鴻蒙啟源科技，探索細胞療法

細胞療法被稱為未來醫學三大支柱之一。近年來，隨著幹細胞生物學、免疫學、分子技術、組織工程技術等科研成果的快速發展，細胞免疫治療作為一種安全而有效的治療手段，在臨床治療中的作用越來越突出，被譽為「未來醫學的第三大支柱」。下面鴻蒙啟源科技就簡單梳理一下細胞療法的情況：

細胞治療是指將正常或生物工程改造過的人體細胞移植或輸入患者體內，新輸入的細胞可以替代受損細胞、或者具有更強的免疫殺傷功能，從而達到治療疾病的目的。細胞治療按照細胞種類可以分為幹細胞治療和免疫細胞治療。幹細胞治療又名幹細胞技術，是利用人體幹細胞的分化和修復原理，把健康的幹細胞移植到病人或自己體內，以達到修復病變細胞或重建功能正常的細胞和組織的目的。

幹細胞是一類既有自我更新能力、又有多分化潛能的細胞，具有多能性和全能性、自我更新能力和高度增殖能力等優點。患者自體幹細胞較易獲得，致癌風險也很低，同時也沒有免疫排斥及倫理爭議等問題，被更多地應用於臨床。用於臨床治療的幹細胞種類主要有骨髓幹細胞、造血幹細胞、神經幹細胞、皮膚幹細胞、胰島幹細胞、脂肪幹細胞等。廣泛應用於臨床各類疾病的治療，主要包括血液類疾病、器官移植、心血管系統疾病、肝臟疾病、神經系統疾病、組織創傷等方面。

免疫細胞治療是採集人體自身免疫細胞，經過體外培養，使其數量成千倍增多，靶向性殺傷功能增強，然後再回輸到人體來殺滅血液及組織中的病原體、癌細胞、突變的細胞，打破免疫耐受，激活和增強機體的免疫能力。免疫細胞是指參與免疫應答或與免疫應答有關的細胞，包括NK細胞、T細胞、B細胞、巨噬細胞等。人體免疫細胞就好比是保衛身體健康的衛士，其免疫防禦功能可以抵擋細菌和病毒的入侵，免疫監視功能可以及時清除病變、癌變細胞，免疫穩定功能可以清除衰老、損傷細胞。

細胞免疫治療療法，包括細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK）療法、樹突狀細胞（DC）療法、API生物免疫治療、DC+CIK細胞療法、自然殺傷細胞（NK）療法、DC-T細胞療法等。NK細胞作為固有免疫中重要的效應細胞，其具有強大的抗腫瘤功能，在腫瘤免疫治療方面具有良好的應用前景。

免疫應答中主要是淋巴細胞起作用，主要應用於腫瘤的治療，稱為腫瘤生物免疫治療。腫瘤免疫療法（IO）是當前藥物研發的焦點，是繼傳統「手術、化療、放療」（簡稱「腫瘤治療三板斧」）之後的第四種腫瘤治療模式。

美國臨床腫瘤學學會(ASCO)2017年報指出腫瘤免疫治療已進入2.0時代。而在中國，2018年，國家知識產權局發布2018年新版《智慧財產權重點支持產業目錄》。文件中明確將基因測序、免疫細胞治療等黨中央、國務院文件明確的重點發展方向列為重點支持產業。

近年來，隨著幹細胞生物學、免疫學、分子技術、組織工程技術等科研成果的快速發展，細胞免疫治療作為一種安全而有效的治療手段，在臨床治療中的作用越來越突出，被譽為「未來醫學的第三大支柱」。2013年，細胞治療技術更被《科學》雜誌評為年度十大科技突破之首，細胞治療相關研究正成為全球範圍內醫學研究的重點課題，正成為一股研究風潮。

細胞治療技術，保障人類健康的新希望。眾所周知，細胞治療技術正處於重大科學技術革命性突破的前夕，世界各國政府、科技界、企業和公眾也高度關注細胞產業的發展，其廣闊的應用前景正成為未來保障人類健康的新希望，然而細胞治療的發展之路卻任重道遠，仍存在許多亟待解決的問題與發展瓶頸。單就國內而言，產業鏈條不成熟、重研發輕產品、政策尚不完善等問題，正日益制約著國內細胞治療產業的良性發展，這些問題正是目前國內細胞治療行業發展的桎梏所在。

當然，我們在看到這些問題的同時，也發現了一些喜人的進步。首先在國家政策方面。我國政府政策處於支持並持續完善的狀態，隨著1993年，國家首次頒布《人體細胞治療及基因治療臨床研究質控要點》，明確提出製備體細胞治療及基因治療的質量控制要點；2009年頒布《自體免疫細胞（T細胞、NK細胞）治療技術管理規範》；到了2012年，在《幹細胞研究國際重大科學研究計劃「十二五」專項規劃》中，明確提出重點支持未來幹細胞臨床研究和轉化的核心技術。這些政策文件的相繼出臺，將會為國內細胞治療產業的發展提供堅實的政策保障與法規支持。其次在產品方面。近幾年來，國內湧現了一批代表性的生物企業，北科生物就是其中的代表，在注重研發的同時正積極進行產品轉化，就在前不久北科生物的臍帶間充質幹細胞順利進入國家藥監審評程序，標誌著細胞治療產業化升級的加速。最後在產業鏈條方面。我國細胞治療產業發展至今，已初步形成了上遊（幹細胞存儲）趨於成熟、中遊（細胞新藥研發）、下遊（細胞治療）逐漸拓展的良好趨勢。

根據全球市場情報機構Fiormarkets發布的新報告，2017年全球細胞治療技術市場大概達112億美元。2018年至2025年的複合年增長率為16.81%，預計到2025年市場值將超過340億美元。政府和私人組織對細胞治療臨床試驗的資金投入增加，以及引進有效的細胞療法製造指南正在推動著市場的快速發展。

細胞治療技術市場主要按產品、細胞類型、工藝和最終用戶進行劃分。技術產品市場部分主要分為耗材、設備以及系統&軟體。2017年，耗材部分佔據了這部分市場的41.53%。企業加大投入先進產品的開發，以及政府加強細胞治療研究的措施，促進了細胞治療耗材市場的增長。工藝市場部分又分為細胞處理、存儲、運輸、以及質量控制等。未來7年，細胞處理的市場複合年增長率預計最高，大約為18.17%。

細胞類型市場部分分為人細胞和動物細胞，預計人類細胞將佔最大份額。由於技術取得了進步，細胞治療的研究越來越多的採用人類細胞，而不再採用動物細胞。細胞療法的研究開展，以及癌症、心臟病等疾病的發病率上升是這一部分市場增長的關鍵因素。最終用戶市場部分分為生命科學研究企業以及科研機構。在未來，生命科學研究企業預計佔主導地位，市場複合年增長率預計達19.17%。這種增長歸于于細胞治療實驗以及癌症研究中先進儀器的大量採用，以及全球研發機構數量的不但增加。

成都鴻蒙啟源科技有限公司（以下簡稱『鴻蒙啟源』），致力於把數字世界帶入每個人、每個家庭、每個組織，構建萬物互聯的智能世界。 我們在通信網絡、IT、智能終端和雲服務等領域為客戶提供有競爭力、安全可信賴的產品、解決方案與服務，與生態夥伴開放合作，持續為客戶創造價值，釋放個人潛能，豐富家庭生活，激發組織創新。我們堅持圍繞客戶需求持續創新，加大基礎研究投入，厚積薄發，推動世界進步。鴻蒙啟源科技認為從地域角度來看，北美地區在全球細胞治療技術市場中佔據主導地位，2017年創收最高，達33.8億美元。在未來7年，基於擁有先進的醫療基礎設施，加上慢性病的高負擔以及製藥和生物技術行業日益增加的研發活動，北美地區市場將保持主導地位。而亞太地區市場預計將實現最高複合年增長率，這主要是因為中國和印度對細胞治療產品和相關器械的需求不斷增長。

細胞療法五大最新進展

1、Sangamo宣布8400萬美元收購TxCell和下一代細胞治療技術

總部位於美國加州的Sangamo Therapeutics宣布與法國細胞療法公司TxCell達成協議，以7200萬歐元（約8400萬美元）的價格收購後者。Sangamo Therapeutics是家基因編輯公司，致力於將突破性科學轉化為基因組療法，利用基因組編輯、基因治療、基因調控和細胞療法等科技改變患者的生活。TxCell公司則擁有技術精湛，經驗豐富的團隊，在調節T細胞（Treg）研究開發領域領先。Sangamo預計，這次收購將加速CAR-Treg療法進入診所。在2019年，Sangamo預計在歐洲提交TxCell首個用於實體器官移植的CAR-Treg的臨床試驗授權申請，並在之後啟動1/2期臨床試驗。此外，Sangamo打算利用自家的鋅指核酸酶（ZFN）基因編輯技術開發下一代自體和同種異體CAR-Treg細胞療法，用於治療自身免疫性疾病。

2、Gilead的Kite與Gadeta達成戰略合作，推動T細胞受體技術用於實體腫瘤

Gilead公司的Kite與總部位於荷蘭的Gadeta籤署了一項協議，將致力於發現和開發基於γ-δT細胞受體（TCR）的新型癌症免疫療法。根據協議，Kite將資助研發，Gadeta將有資格獲得未來的裡程碑付款。Kite還將在Gadeta進行前期股權投資，並在符合某些R＆D裡程碑後獲得Gadeta的額外股權。然後Kite將擁有收購Gadeta的獨家選擇權。

Gadeta開發了一種專有技術，用於研究具有γδTCR的αβT細胞，稱為TEG，用於治療各種血液癌症和實體瘤。根據評估先導TEG候選物的臨床前模型，該平臺有可能將表達α和βTCR鏈的常規T細胞的優勢與來自識別癌細胞中新靶標的γδT細胞衍生的TCR結合起來。與αβT細胞不同，γδTCR不需要表達細胞表面蛋白（主要組織相容性複合物（MHC）分子）用於靶標識別，並且它們在壓力或代謝條件下識別新靶標的能力，使其有望開發為潛在有效的實體瘤的細胞療法。

3、Celgene提高CAR-T療法治療骨髓瘤的劑量

Celgene表示已經提高了最高劑量，並擴大了從bluebird bio許可的抗BCMA CAR-T候選藥物治療骨髓瘤的試驗，但該公司仍然認為它有望在2020年獲得批准。這項名為KarMMa的研究是一項針對復發和難治性骨髓瘤患者的2期試驗，入組患者之前至少接受過三次治療，研究結果計劃用於支持2019年的監管申請。這一變化意味著試驗中bb2121的最高劑量已被提升至4.5億個CAR + T細胞，而受試者的數量也從之前的94個增加到140個。之前測試的劑量範圍是1.5-3億個細胞。

今年美國臨床腫瘤學會（ASCO）報告的早期臨床結果令bb2121充滿期待，針對18名患者，1.5億至3億劑量的給藥獲得近12個月的中位無進展生存期（PFS）和50％的完全緩解率。該試驗中途也從21名擴大到43名患者。至關重要的是，腫瘤BCMA的表達水平顯示，緩解率似乎沒有差異——這可能意味著在治療前無需測試患者的BCMA表達。

4、PharmaCyte完成治療胰腺癌的細胞療法的關鍵研究

PharmaCyte Biotech是一家臨床階段生物技術公司，使用特有的Cell-in-a-Box的細胞封裝技術，致力於開發針對癌症和糖尿病的靶向細胞療法。該公司近日宣布，已經成功完成了一項關於Cell-in-a-Box封裝細胞在「手動復甦」後的穩定性研究，這些細胞將結合低劑量癌症前藥異環磷醯胺用於治療局部晚期、非轉移性、不能手術的胰腺癌（LAPC）。美國FDA要求從這種「手動復甦」研究中獲得的數據。

在個別研究地點，Cell-in-a-Box膠囊中的冷凍細胞需要進行手動復甦，在輸入LAPC患者體內前保存在室溫下。此次宣布的「手動復甦」研究的結果表明，在室溫下細胞的存活率至少30分鐘內基本保持相同。這個結果用於定義介入放射科醫師在解凍後必須植入Cell-in-a-Box膠囊的時間，以確保患者體內的細胞活力。該研究確定了即將進行的LAPC臨床試驗的重要參數之一。

5、Nohla融資5600萬美元，開發通用型細胞療法

Nohla Therapeutics公司宣布結束1100萬美元的B輪第二次融資，將B輪融資總數提高到5600萬美元。Nohla公司是一家行業領先的開發通用，現成細胞療法的生物技術公司。該公司的細胞療法可以用於治療血癌和其它嚴重疾病。Nohla Therapeutics公司的產品開發平臺通過使用Notch受體的配體Delta1，能夠在體外促進CD34+ 臍帶血幹細胞和祖細胞的增殖。

Nohla公司的主打產品dilanubicel是一種通用，現成，在體外增殖的造血幹細胞和祖細胞產品。這些細胞已經提前生產完畢並且冷藏保存好了，可以立即化凍使用。它與自體或患者特異性同種異體療法的區別在於不需要HLA組織匹配。Dilanubicel的設計讓它能夠在短期迅速提高造血功能，在提供短期骨髓功能的同時提供長期免疫功效並可能提高移植細胞的存活率。Dilanubicel已經在今年1月獲得歐盟授予的孤兒藥資格。日前Nohla公司宣布它又獲得了美國FDA授予的孤兒藥資格，用於減少與造血幹細胞移植相關的發病和死亡。目前，dilanubicel在兩項臨床2期試驗中接受檢驗。

如今，免疫細胞療法是一種快速發展的治療性手段，其已經在某些B細胞惡性腫瘤的治療中凸顯出了變革性的作用，未來其將會在癌症和其它疾病的治療中發揮越來越大的作用；20世紀80年代和90年代進行的開創性工作確立了免疫療法和基因工程的基本原理，目前這一原理正在被用來工程化改善人類免疫細胞使其成為活性藥物，FDA批准的CAR T細胞療法在治療B細胞惡性腫瘤方面已經取得了顯著的進展，但將其轉化為治療實體瘤或許還會面臨一些挑戰，而且這些治療性藥物對其它疾病的療效也較為有限。鴻蒙啟源科技認為利用基因剔除、轉錄因子異位過表達、多種特異性結合物等複雜生物工程技術，或許最終能夠開發出下一代的免疫細胞療法來改善人類多種疾病的治療。

參考資料：

Evan W. Weber, Marcela V. Maus, Crystal L. Mackall. The Emerging Landscape of Immune Cell Therapies, Cell, 2 April 2020, Pages 46-62, doi:10.1016/j.cell.2020.03.001

Shinya Yamanaka. Pluripotent Stem Cell-Based Cell Therapy—Promise and Challenges, Cell Stem Cell (2020) doi:10.1016/j.stem.2020.09.014返回搜狐，查看更多

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