T細胞免疫療法新突破!白血病、乳腺癌……

2020-12-05 健康界

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據藥智新聞記者了解，近日，一項刊登在NarureBiotechnology上的研究報告指出，來自德國維爾茨堡大學醫學中心的科學家們通過研究發現，一種與T淋巴細胞結合的抗體衍生物，可以不受雙重抗原限制，重新定向T淋巴細胞以溶解腫瘤細胞。

T細胞免疫療法正在改變目前癌症治療的前景。這種療法是通過採集患者自身的免疫T細胞，然後進行體外組織培養，再重新輸入到患者的體內，經過改造的T細胞能夠迅速產生大量的細胞因子，從而具有抑制癌細胞的作用，或者直接殺死癌細胞，從而提高患者的身體免疫力水平。這也是一種比較新型的生物治療技術，對於有些腫瘤達到了很好的治療功效。然而在治療過程中，針對性相對比較強，合適的靶抗原是稀缺的，只有極少數的腫瘤類型可以運用這種療法。

抗腫瘤單克隆抗體是現代藥物治療中發展最快的領域之一。在目前臨床和臨床研究中列出的數百種治療性抗體和抗體衍生物中，有幾個突出的重點是在惡性細胞中延遲細胞毒性T淋巴細胞。其中，最先進的是將嵌合抗原受體（CARs）轉染到T細胞和雙特異性T細胞結合抗體（BiTEs）中，兩者均使用單鏈可變片段（scFv）作為靶向裝置。總的來說，這些抗體衍生物所處理的靶分子是存在於惡性細胞及其未轉化的對應物上的分化抗原，其參與通常會導致嚴重的症狀。

科學家AgnesBanaszek及其團隊的研究中提到，他們製備了一對半體分別針對HLA-A2（VLαCD3單鏈抗體αHLA-A2）和CD45（VHαCD3單鏈抗體αCD45）以及作為對照的BiTE類的HLA-A2定向雙特異性抗體（scFvαCD3單鏈抗體αHLA-A2），通過實驗發現兩個半體的組合刺激供體T細胞分泌幹擾素-γ（IFN-γ）、白細胞介素-2（IL-2），並在290,340和260pm的半最大有效濃度（EC）下裂解腫瘤細胞。相比之下，單獨添加的半體既不刺激細胞因子的釋放，也不誘導T細胞的細胞溶解活性。對於細胞因子誘導，所需的半體濃度大約是作為陽性對照的同源BiTE分子（26、30和130?pM）的10倍。BiTE的高活性可能是由於它們完整的CD3結合位點有利於T細胞的有效結合。另一方面，半體首先必須與同源夥伴相關聯，才能重建功能性CD3結合模塊。

圖片來源：On-target restoration of a split T cell-engaging antibody for precision immunotherapy

研究人員為了驗證半體的治療適用性，在第1天用螢光素酶標記的THP-1腫瘤細胞對免疫缺陷NOD/SCIDγ（NSG）小鼠進行靜脈注射。在第1天、第22天和第28天靜脈注射健康供體的T淋巴細胞。在第7天移植腫瘤細胞後，每天注射生理鹽水、單獨的半體、兩個半體的組合或BiTE對照，直到第39天。當所有接受生理鹽水或單一半體的小鼠在53天內迅速發展為進行性疾病並符合安樂死標準時，接受半體對或BiTE對照治療的小鼠排斥已存在的腫瘤。有趣的是，在停止每日注射後，兩個隊列中的一些小鼠體內腫瘤復發。鑑於臨床經驗和眾所周知的長期治療以明確疾病控制的需要，這一發現並非意外。然而，在接受半體對或BiTE對照的小鼠中，總存活時間顯著延長。

圖片來源：On-target restoration of a split T cell-engaging antibody for precision immunotherapy

為了探索實際腫瘤的治療方法，實驗以Erb-b2受體酪氨酸激酶2（Her2/neu）和表皮生長因子受體（EGFR）抗原為靶點。這兩種抗原都與惡性腫瘤密切相關。EGFR的表達與細胞增殖密切相關，而Her2/neu在乳腺癌、卵巢癌和其他癌細胞上經常增多。還設計了EGFR和Her2/neu反應性半體以及EGFR特異性BiTE控制，並測試了它們將T細胞定向到雙抗原陽性乳腺癌細胞系MDA-MB-231的能力。實驗觀察到在半體對或BiTE控制存在的情況下，T淋巴細胞的IL-2分泌和溶解活性在體外有實質性的誘導，而單個半體只在一定程度上刺激了高濃度的T細胞。

半體技術的組合特性開闢了特異性的新思路。它可能允許選擇性地消除不適合當前免疫療法的人類癌症類型，並且與旨在增強對靶點親和力的其他雙重或三重抗原特異性策略有本質區別。研究人員預測半體技術將成為一個普遍適用的療法，用於組合高精度免疫靶向以消除惡性細胞和其他惡性細胞。

參考來源:

https://www.nature.com/articles/s41467-019-13196-0

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