CAR-T療法進軍三陰性乳腺癌,改善生存率,不再是空談

三陰性乳腺癌一直是女性患者的噩夢，目前現有療法對其束手無策，因此預後差、耐藥性強、復發率高，而治療手段又非常有限，成為腫瘤圈的一大難題。

近期，有學者研發出新型CAR-T療法針對三陰性乳腺癌表現出前所未有的效果，有望打破三陰性乳腺癌的治療格局。

1. 以ROR1為靶點，新型CAR-T療法極大改善三陰性乳腺癌患者預後

ROR1是一種孤兒酪氨酸激酶孤兒受體，胚胎表達很高，但在成體細胞中的表達是有限的。有研究顯示，在三陰性乳腺癌(TNBC)與肺腺癌各亞種的蛋白表達高達74%，乳腺癌中高水平的ROR1表達與預後不良有關，經常耐藥。

西雅圖華盛頓大學醫學博士Jennifer Specht及其研究團隊選擇ROR1作為CAR-T療法的靶點，並進行了人體試驗。研究納入7名表達ROR1的三陰性乳腺癌（TNBC）患者，所有接受治療的患者（年齡範圍27-67歲）至少有3線既往轉移治療的經歷。3名患者接受多達9個前線治療（1線代表一種方案，治療無效換另一種方案，即2線，3線……），1名11個前線治療。

他們正在接受5個劑量水平的CAR-T細胞治療。現在CAR-T細胞的劑量水平已經調至3級，回輸T細胞量高達3.3 x 10^6 個/ kg。這些患者先去接受過很多治療，到目前為止，並沒有發現明顯的劑量限制性毒性。

只有1名患者發生了3級細胞因子釋放症候群[CRS]，但地塞米松和託珠單抗治療後反應迅速。我們能夠檢測到大多數患者CAR-T細胞的擴增，但沒有檢測到特別高的水平。沒有發現任何與ROR1表達相關的其他毒性，沒有嚴重的病例神經毒性，嚴重的CRS或腫瘤溶解症候群。

最後的結果也令人驚喜，經CAR-T治療後，患者的病情持續時間延長，一個達15周，另一個達19周，沒有任何後續治療方案的治療效果超過CAR-T細胞。

對於晚期三陰性乳腺癌，延長一周生存期就很不容易了，但有一個患者第一次回輸CAR-T後病情穩定，第二次回輸後部分應答持續14周之久。

2. 靶向MUC1，在研CAR-T療法抑制三陰性乳腺癌生長潛力巨大

MUC1是一種分布於多種正常黏膜的高分子量的糖黏蛋白分子。MUC1多分布於胃腸道、乳腺、呼吸道、胰腺等部位正常上皮細胞的頂端膜上，高度C-糖基化，起到保護上皮細胞的作用，同時可以介導細胞間的信號轉導作用及免疫調節。在多種腫瘤中（卵巢癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、結直腸癌等），MUC1往往呈現異常表達，最高可達正常的100倍以上。目前黏蛋白家族已知的成員有10 餘種，其中以MUC1研究最為廣泛，且最具有應用前景。

據研究，超過90%的乳腺癌患者中，MUC1過表達且糖基化異常。所以與腫瘤相關的MUC1是侵襲性表型的標誌物，並用作靶向免疫治療的腫瘤新抗原。

北卡羅來納大學夏洛特分校研究人員採用TAB004（一種高度特異性地針對tMUC1的單克隆抗體）工程MUC28z（一種嵌合抗原受體）融合分子來生成CAR T細胞，並對這些T細胞進行了表型和功能分析。

結果發現MUC28z CAR-T細胞不管是在小鼠體內還是體外均能夠有效抑制三陰性乳腺癌患者腫瘤的生長，對治療tMUC1陽性三陰性乳腺癌有很高的潛力，並且對正常乳腺上皮細胞的損害較小。

圖示MUC28z CAR T細胞以抗原依賴性方式在體外裂解TNBC腫瘤細胞

圖示MUC28z CAR T細胞具有體內縮小HCC70腫瘤的長期療效

隨著免疫療法的不斷發展，各種類型免疫技術層出不窮，尤其是CAR-T療法在腫瘤的治療上表現出巨大的潛力。繼攻破血液腫瘤之後，CAR-T療法在實體瘤中的研究越來越深入。

曾有報導顯示，來自來自美國佛羅裡達州的工程師朱迪·伯金斯曾因乳腺癌被判死刑，在經歷手術、放化療、靶向藥均失敗後，朱迪接受了美國國家癌症研究所研究的CAR-T療法，接受治療42周之後，多項檢驗顯示伯金斯女士體內已沒有癌細胞。該患者至今仍然保持健康。這是史無前例的一次突破，免疫療法在治療乳腺癌上能夠取得的進展令人震驚。

小編還了解到，目前，針對實體瘤的CAR-T療法在國內很多大醫院都在進行研究，有些已進入臨床階段。有想參與者可登錄全球腫瘤醫生網了解詳情，期待能為更多癌友提供幫助。

我們也希望，隨著CAR-T技術的不斷完善，科學家能儘快攻破三陰性乳腺癌，讓更多患者可以獲得有效的治療，延長生存期。