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編者按：乳腺癌患者發生骨轉移和內臟轉移的比例較高，在《腫瘤瞭望》的採訪中，復旦大學附屬腫瘤醫院範蕾教授、王磊蘋教授為大家介紹骨轉移、肝轉移的治療要點。三陰性乳腺癌的治療依然棘手，我們邀請了復旦大學附屬腫瘤醫院閔行分院李綱教授介紹三陰性乳腺癌研究的最新進展。
對於伴有骨轉移的晚期乳腺癌患者，特別是佔比70%的HR陽性乳腺癌患者，目前有哪些對生存期有益的治療方案？
範蕾教授
骨是乳腺癌最常見轉移部位，大概65%~75%晚期乳腺患者會伴有骨轉移，這種現象與乳腺癌治療療效好、生存時間長密不可分。相比於三陰性和HER2陽性乳腺癌，HR陽性晚期乳腺癌發生單純骨轉移的比例更高，合併內臟轉移的比例更低，疾病進展相對較慢，患者的總體預後也更好。
對於已經發生骨轉移的HR陽性的乳腺癌，總體治療原則是首選內分泌治療，既往採取單純內分泌藥物治療，當下隨著CDK4/6抑制劑在晚期乳腺癌中數據的不斷更新，HR陽性患者一線、二線更推薦採用CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療。PALOMA-2研究已證實，CDK4/6抑制劑哌柏西利聯合來曲唑一線治療ER+/HER2-晚期乳腺癌療效確切，骨轉移亞組PFS達36.2個月。
對於存在骨轉移的乳腺癌患者，應採取哪些措施來降低對患者生活質量的危害？
範蕾教授
骨骼為乳腺癌常見轉移部位，發生骨轉移後，乳腺癌患者會出現頑固性疼痛、功能障礙、病理性骨折、脊髓壓迫及高鈣血症等一系列骨相關事件，這些事件的發生會嚴重影響患者的生活質量，甚至導致死亡率增加。
乳腺癌骨轉移治療的基本原則是以分子分型為導向的全身抗腫瘤治療，根據腫瘤是HR陽性、HER2陽性還是三陰性乳腺癌，可採取內分泌治療、分子靶向治療、化療等不同的治療選擇。結合患者的骨轉移部位，採取局部治療也有助於改善症狀，比如放療有助於快速緩解骨疼痛，增進骨質的修復；骨轉移部位的外科治療往往起到輔助固定作用，改善骨骼承重。此外，長期規律的使用骨改良藥物也非常必要，雙膦酸鹽和地諾單抗（後者國內還未上市）可抑制破骨細胞活性，促進骨的重塑。
綜合以上治療方式，我們可以更好的改善骨轉移患者的生存以及生活質量。
腫瘤治療強調MDT，請分享一些乳腺癌骨轉移的MDT管理經驗
範蕾教授
乳腺癌骨轉移的治療非常強調MDT合作，骨轉移病灶的再次活檢診斷，需要病理科、介入科、骨科醫生的參與；療效評估需要放射科專家加入；綜合治療強調乳腺癌外科和內科的協作；患者的骨痛及骨的承重問題需要放療科、骨脊柱外科的配合。乳腺癌骨轉移需要以乳腺科醫生為主導，多學科配合，為患者決策治療方案。
骨轉移的治療應強調多學科的優勢整合，根據患者的個體情況制定治療方案。我們醫院已經建立了專門的乳腺癌MDT門診，邵志敏教授帶領MDT專家團隊，融合乳腺外科、化療、放療、影像科、骨科等技術，對骨轉移進行診斷以及局部和全身的治療幹預。相信未來全國範圍內會建設更多的MDT門診，在沒有建設門診之前，每位醫生對骨轉移的診療都應具有MDT的思維。
請您談一談乳腺癌患者出現肝轉移的比例，以及乳腺癌肝轉移患者的生存數據?
王磊蘋教授
乳腺癌發生肝轉移的概率很高，僅次於骨轉移和肺轉移，具體數據在各個中心的報導不完全一樣；肝轉移有明顯的分型差異，不同的分子分型的乳腺癌發生肝轉移的概率不相同，2010年JCO雜誌發表的一篇文章提供了英國3700多例乳腺癌病人的肝轉移情況，通過結合15年隨訪數據以及基因晶片和免疫組化結果，肝轉移的發生概率為7.9%~23.3%，發生率最低的是Luminal A型和Basal-like型，其次是Luminal B型和非Basal-like三陰性乳腺癌，發生率最高的是Luminal HER2陽性和HER2-enrich型。我們科室通過調取美國SEER資料庫的30多萬例患者資料開展了相關研究，以HR陽性、HER2陰性乳腺癌的肝轉移概率作為基準，數據為1，三陰性乳腺癌的數據為2，Luminal HER2陽性大致是3， HR陰性、HER2陽性乳腺癌為5。除此之外，年齡以及腫瘤病理分級也和肝轉移的發生率相關，40歲以下患者發生肝轉移的概率明顯要比其他年齡段更高，隨著年齡增長肝轉移的發生率有所下降。
乳腺癌肝轉移的生存數據整體差於肺轉移和骨轉移，既往報導顯示5年總生存（OS）率在8.5%左右。上述基於美國SEER資料庫的研究發現，中位OS在20個月左右；我們醫院也調查了本院1700多例肝轉移患者，中位OS在27個月左右。不同分型的患者的預後不同，Luminal HER2陽性型患者的預後最好，中位OS大約38個月，抗HER2靶向治療功不可沒；三陰性患者的中位OS比較短，美國的數據是9個月左右，我們中心的數據超過15個月，因為我們有一整套治療手段。乳腺癌轉移的首發部位、以及肝轉移以外的其他轉移瘤數量也對生存有影響，如果腫瘤轉移首發在肝臟，相比首發在其他部位，患者的生存期更短。
請談一談乳腺癌合併肝轉移患者的治療原則
王磊蘋教授
首先是抗腫瘤治療，以全身治療為主，局部治療為輔。根據病人的分子分型，HER2陽性患者應重視靶向治療，對於HR陽性乳腺癌肝轉移，儘量給予內分泌治療的機會，在內分泌治療不適用或無效的情況下，化療也是極其重要的，有助於延長患者的生存時間。
對於HR陽性、伴有症狀的肝轉移乳腺癌患者，能否請您介紹一下內分泌治療的應用和療效？
王磊蘋教授
對於有症狀的乳腺癌肝轉移，要分清楚是哪種症狀，症狀的程度以及導致症狀的原因。如果是HR陽性型，儘量提供內分泌治療的機會，並非出現肝轉移就不能接受內分泌或內分泌聯合靶向治療，除非患者出現內臟危象、快速進展或內分泌治療耐藥。內臟危象是指危重的內臟轉移，需快速有效治療來控制疾病進展，否則會危及生命。
此外，在使用內分泌治療或靶向聯合內分泌治療時，應該增加檢測密度，重視對症處理。如果發現目前使用的治療方案無效，需要儘快調整為有效方案，以避免造成錯失治療機會的遺憾。
在療效方面，在一、二線治療中，在傳統內分泌治療基礎上加上CDK4/6抑制劑或mTOR抑制劑，這種內分泌聯合靶向方案的腫瘤縮小率和疾病控制時間可媲美甚至優於化療，患者的PFS獲益有望轉化為生存時間的延長，而且患者耐受性更好。
三陰性乳腺癌的治療現狀
李綱教授
目前乳腺癌治療已進入以分子分型為基礎的分類治療時代，其中激素受體陽性和HER2陽性乳腺癌的治療通路比較明確，而三陰性乳腺癌（TNBC）因雌激素受體、孕激素受體和HER2三個主要治療靶點均為陰性而被稱為「三陰」，約佔所有乳腺癌的15%左右，是一組異質性的疾病，尚無內分泌及靶向治療方案，臨床表現為侵襲性最強，易復發轉移、結局差特點，缺乏可精準打擊的「靶點」，依然是「最毒、最兇險」的乳腺癌，儘管對化療有一定的敏感性，然而經過常規化療後預後仍較差，文獻報導III~IV期患者的5年生存率僅13%，仍需進一步探討精準治療的方案。
根據全基因組分析，TNBC可至少細分為6種分子亞型：基底樣1型（BL1）、基底樣2型（BL2）、免疫調節型（IM）、間充質型（M）、間充質幹細胞型（MSL）和管腔雄激素受體型（LAR），邵志敏教授的團隊在國際上首次提出了「復旦分型」：免疫調節型、腔面雄激素受體型、基底樣免疫抑制型、間質型四大類，並設置了4個在臨床上常用的免疫組化標誌物（雄激素受體、CD8、FOXC1、DCLK1），臨床上只需通過對這4個『標籤』進行檢測就可以快速得出分型結果。基於精準的分型方法，指導後續相應的精準治療。
近些年，針對三陰性乳腺癌的分子機制開展了進一步的探索，致力於發現潛在的藥物靶點，目前主要集中在基於DNA損傷修復的分子靶向治療、酪氨酸激酶抑制劑靶向治療、針對PARP通路的靶向治療以及PD-1免疫治療等方面的探索。除了基礎化療以外，靶向和免疫治療的研究正在火熱開展中，近期的2020 ASCO會議也發布了多項重要成果。
2020 ASCO匯報了多項三陰性乳腺癌領域的研究，三陰性乳腺癌的治療有無取得新的突破？
李綱教授
在早期三陰性乳腺癌方面，在以蒽環聯合紫杉類藥物為基礎的標準輔助治療方案中，和以往FINXX，CREATE-X，GEICAM/CIBOMA，CBCSG-10研究術後卡培他濱強化治療不同，一項由中山大學腫瘤防治中心王曦教授口頭報告的SYSUCC-001研究結果顯示，可手術三陰性乳腺癌標準治療後，1年卡培他濱組節拍治療（650mg/m2）的5年DFS（83％ vs 73％）率及5年無遠處疾病生存（DDFS）率也明顯高於觀察組（85％ vs 76％）。91%的患者完成了1年的治療，74%患者完成了1年的足劑量治療，最常見的卡培他濱相關AE為手足症候群（45.2％）、白細胞減少症（23.5％）、高膽紅素血症（12.7％）、胃腸道疼痛/腹瀉（6.8％）。對於早期TNBC也應該分類治療，選擇適合人群進行強化治療。
TNBC新輔助治療的標準方案是基於蒽環-紫杉的方案，NeoCART研究探索鉑類的加入是否能提升pCR率。無論是在總人群還是不同淋巴結狀態或是腫瘤分期的亞組，多西他賽+卡鉑方案較標準的EC-T顯示出更高的pCR率；提示TCb方案有希望成為TNBC新輔助治療新的選擇。
在晚期三陰性乳腺癌的報導中，美國耶魯大學醫學院開展的三陰性乳腺癌隊列II期研究發布初步數據，這項研究探討了VEGF受體抑制劑西地尼布聯合PARP抑制劑奧拉帕尼的抗腫瘤效果，總體客觀緩解率為14％，中位緩解時間達2個月，疾病控制率為81％，治療開始時及時使用降壓藥能夠控制不良事件的產生。
KEYNOTE-355研究提示化療基礎上聯合帕博利珠單抗可為PD-L1表達CPS≥10的TNBC患者帶來顯著PFS獲益。
SWOG S1416研究納入轉移性TNBC或gBRCA1/2相關晚期乳腺癌患者，所有患者接受中心gBRCA突變檢測，使用多種生物標誌物*的組合將BRCA野生型患者分成BRCA表型和非BRCA表型患者，顯示BRCA-like組的患者使用維利帕尼可顯著改善PFS。
KEYLYNK-009 II/III期開放性臨床研究探討了靶向和免疫的聯合治療策略，患者接受6個周期的誘導療法，每3周派姆單抗和卡鉑聯合吉西他濱，經過誘導治療後的患者將分為兩組，研究組接受每3周派姆單抗200mg及每日兩次300mg的奧拉帕尼治療，對照組延用之前的誘導治療方案。這項研究在免疫治療基礎上開展了不同形式的聯合。
總之，以上研究發現為三陰性乳腺癌治療提供有意義的參考。隨著對三陰性乳腺癌相關分子機制研究越來越深入，新藥研發的迅速進展，除了針對單藥應用的研究，研究人員也將有效的靶向藥物、免疫藥物、化療藥物進行不同形式的聯合使用，以期為患者探索個體化方案。除了化療作為基礎治療，越來越多的靶向和免疫治療藥物在三陰性乳腺癌治療中展現了良好的應用前景。
新療法在三陰性乳腺癌中的應用前景
李綱教授
近年來三陰性乳腺癌常規化療之外，免疫治療、靶向治療等綜合治療的研究不斷進展，今年發布的臨床成果中有很多免疫治療、靶向治療以及免疫靶向聯合治療的探討。目前正在研究中的新療法很多，為了進一步提高療效，未來應進一步對三陰性乳腺癌進行更精準的分型，對於有條件的患者，基於腫瘤組織或ctDNA基因檢測判斷，為患者尋找最適合的治療藥物。應繼續探索有效的治療靶點和可用於療效預測biomarker，這樣才能使各種方案在三陰性乳腺癌中有更好的應用前景，以及指導靶向、免疫治療，優選輔助強化治療的方案。我們相信三陰性乳腺癌的治療和預後將會逐步得到改善。就像邵志敏教授團隊在「FUTURE（未來）」的「傘形」研究中所說：「讓越來越多患者從山窮水盡到柳暗花明」。
專家簡歷
範蕾
復旦大學附屬腫瘤醫院
乳腺外科 副主任醫師復旦大學腫瘤學博士
復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺外科 副主任醫師
哈佛大學醫學院麻省總醫院腫瘤中心Fellow
中華醫學會腫瘤學分會乳腺學組青委委員
中國研究型醫院協會乳腺專業委員會委員
上海女醫師協會科普委員會委員
主持及參與國家級及上海市級基金多項
OncoImmunology、BCRT等雜誌審稿人
發表英文論文20餘篇，第一作者文章10餘篇，收錄於《柳葉刀腫瘤》等
王磊蘋
博士，副主任醫師
復旦大學附屬腫瘤醫院 腫瘤內科 主診醫師
中華醫學會乳腺腫瘤青年學組委員
中國研究性醫院乳腺癌專業委員會委員
中國抗癌協會乳腺專業委員會青年委員
中國抗癌協會藥物臨床研究委員會青年委員
中國抗癌協會《乳腺癌診治指南》全國巡講團成員
曾連續4年獲得復旦腫瘤醫院年度臨床能力考核第一名
發表SCI論文30餘篇，以第一作者或通訊作者發表8篇
2012年禮來乳腺癌高峰論壇暨中青年演講大賽冠軍
2016年中國抗癌協會乳腺腫瘤菁英辯論賽全國冠軍
李綱
復旦大學附屬腫瘤醫院閔行分院腫瘤內科副主任 乳腺專業組主診醫師
中國研究型醫院學會乳腺癌專業委員會 委員
中國醫師協會中西醫結合分會腫瘤專業委員會委員
上海市抗癌協會癌症康復與姑息治療專業委員會 常務委員
上海市抗癌協會乳腺專業委員會 委員
上海市抗癌協會腦轉移專業委員會 委員
上海市中西醫結合乳腺癌專業委員會 委員
上海市醫學會疼痛學專科分會委員會 委員
上海市醫學會腫瘤專科分會市郊腫瘤協作組成員
上海市閔行區醫學會腫瘤專科分會副主任委員
（來源：《腫瘤瞭望》編輯部）
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