年輕不一樣?林穎、袁中玉教授分享HR陽性早期乳腺癌的內分泌治療策略

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編者按

相較於西方國家，我國乳腺癌的發病年齡更靠前，年輕乳腺癌患者基數較大。對於「年輕」的預後特徵，以及年輕患者的強化治療是目前指南共識及臨床實踐中經常討論的話題。本期採訪中，中山大學附屬第一醫院的林穎教授將對話中山大學腫瘤防治中心的袁中玉教授，聚焦於HR陽性早期乳腺癌年輕患者的內分泌治療策略。

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年輕不一樣？HR陽性年輕患者預後特徵的「表」和「裡」

《腫瘤瞭望》：

目前對絕經前患者強化內分泌治療的討論，可能更集中在中高危人群，您在臨床實踐中是否會將年輕作為復發危險因素？年輕患者的預後特徵表現是怎樣的？

袁中玉教授：強化內分泌治療包括藥物強化和時間強化，絕經後患者的強化僅涉及時間上的強化，而絕經前患者涉及到藥物和時間的強化。兩種強化措施考量的因素有所不一樣，藥物強化需要考慮到年齡、激素受體表達狀況和復發風險。時間強化上，由於至今沒有明確的預測遠期復發的標誌物，研究顯示淋巴結陽性、激素受體高表達是遠期復發的危險因素。所以，復發風險和激素受體表達是衡量是否強化時間的參考指標。年輕可能是決定藥物強化的因素之一。年輕患者預後較差，不僅因為伴隨著很多預後不良的因素，還因為年輕本身就是一個預後差的因素。

林穎教授：我跟袁教授的觀點有一點不同。個人認為年輕只是一個表象，年輕乳腺癌患者預後相對較差的原因非常多。首先，數據證實年輕人中HER2陽性和三陰性的比例較高。另外，年輕人的預期壽命更長，對治療效果要求更高。第三，在2016年的在JCO上有一篇文章，對不同年齡段不同亞型患者的分析顯示年輕患者LuminalA型的比例會相對少，另外在調整包括分期分級、診斷年份、種族因素、教育程度、醫療保險等諸多因素之後，三陰型或者HER2陽性的年輕患者跟年齡大的預後差別不會很明顯。預後差距比較大的是在Luminal A型，Luminal A型年輕人的預後，是要明顯差於非年輕的患者，應該是因為以往對年輕乳腺癌病人的內分泌治療相對不足。對於這部分病人需要從時間長度或治療強度上進行強化，才有可能會逆轉年輕患者預後不良的情況。

OFS+AI or OFS+TAM？期待中國數據提供的答案

《腫瘤瞭望》：

NCCN、St.Gallen、CSCO BC等國內外指南對中高危人群的定義基本都考慮了年齡≤35歲的因素，對於絕經前患者加AI還是加TAM是當前熱點的話題之一，在TEXT和SOFT聯合分析中加AI可以增加患者DFS的獲益，在臨床實踐中是否會更傾向OFS+AI？為什麼呢？

林穎教授：NCCN、St.Gallen等國內外指南對中高危人群的定義，年輕曾經作為一個相對中高危的因素。但這些年來，年齡因素是有一定弱化的。對於臨床高危的這部分患者，OFS+AI是臨床上更常用的選擇。但是在SOFT和TEXT研究中，有一點值得關注，儘管OFS+AI能夠增加患者DFS的獲益，但OS並沒有獲益，反而OFS+TAM這組有OS獲益的趨勢。所以，對於這部分年輕的患者應該綜合考慮，特別是對一些中危的患者，選用TAM還是選用AI需要慎重的考慮，因為可能在治療乳腺癌的同時會給病人帶來其他的影響，比如提前進入絕經後階段導致對血脂、心血管方面和骨密度、骨質疏鬆方面的影響，可能對患者的總生存都會產生影響。

現在我們牽頭的一個針對中國年輕年輕乳腺癌人群的全國多中心研究，研究年輕的患者使用OFS+AI還是OFS+TAM，很期待能夠其最終的數據會不會跟SOFT和TEXT研究是一致的。去年的聖安東尼奧會議上，我們展出了介紹該研究的壁報。

袁中玉教授：年輕乳腺癌在平衡激素受體表達、組織學分級和淋巴結狀況之後，預後仍然較差。所以，往往認為年輕患者因為容易伴隨諸多預後不良因素而導致預後較差，這個是不夠準確的。其實特別年輕的患者，可能是一個獨立的疾病亞型，疾病本身可能有別於年齡大的患者。在肺癌研究中就發現，非常年輕患者的腫瘤基因表達譜與較大年齡的患者存在著顯著的差異。因此，我個人認為特別年輕的患者無低危而言，在治療上藥物強化應用卵巢去勢是必要的。

至於是否進一步強化應用AI，說起最多的是SOFT&TEXT聯合分析，結果顯示OFS+AI較 OFS+TAM，絕對DFS改善了4%，復發風險相對降低23%。但值得注意的是，這些結果是TEXT&SOFT的亞組分析，而且在歐美人群中小於35歲的人很少。樣本量少又是亞組分析，因此對這個結果的解讀應該慎重。林穎教授剛剛提到由她牽頭的研究，直接比較＜35歲的年輕患者用卵巢去勢後，用AI還是用TAM更有結果，將更直接準確的回答這個問題。所以，我認為一刀切的用OFS+AI是不合適的。

HOBOE -2研究：AI強化的背後還有對不良反應的關注

《腫瘤瞭望》：

HOBOE-2研究中應用的是三代非甾體類芳香化酶抑制劑-來曲唑，並加入了骨保護劑雙膦酸鹽，結果在總體人群和亞組人群中都看到了DFS獲益。您是如何看待這種強化治療方案以及其在年輕乳腺癌中應用的？

林穎教授：該研究成果就顯示了是有生存改善。除了HER 2陽性的亞組，其他亞組都有顯著的改善。

袁中玉教授：我認同這個結果，因為Meta分析結果顯示，雙磷酸鹽的加入對絕經後的人群有DFS的獲益，尤其可顯著降低骨轉移的風險。對於用了OFS卵巢功能抑制之後，理論上類似絕經後婦女。所以，使用了OFS的年輕女性也應該注意監測骨密度的變化，必要時需要給予雙膦酸鹽治療。

在激素受體陽性的晚期乳腺癌中，研究顯示來曲近期的有效率比阿那曲唑組高。理論上，來曲唑對芳香化酶的抑制可能比阿那曲唑更強。但是在激素受體陽性早期乳腺癌的研究中，並沒有顯示芳香化酶抑制劑之間的顯著差異。我也認同HOBOE-2研究的結果。OFS+來曲唑+唑來膦酸較OFS+TAM使DFS的絕對獲益達到7.8%，復發風險降低了將近50%。但是由於兩組治療的不對等性，結果只能說明兩組療效存在著顯著差異，並不能得出OFS+AI顯著優於OFS+TAM的結論。

林穎教授：我很同意您的看法。對於OFS+TAM的病人是有可能需要使用骨保護劑的，兩者之間確實不太公平，但最終的結果還是有一定可信度的。這兩個組間治療的差異比較大，所以不能直接說明使用AI要優於使用TAM。

袁中玉教授：針對年輕患者使用用唑來膦酸的問題，以前有研究顯示，包含絕經前和絕經後患者加入唑來膦酸，總體結果沒有差別，絕經後人群明顯受益，意味絕經前人群使用唑來膦酸後更差的可能。所以，絕經前患者使用唑來膦酸應慎重，但應用OFS後加唑來膦酸是沒問題的。

MCC號FEM20081310有效期2021-08-11，資料過期，視同作廢

專家簡介

林穎

主任醫師，教授，博士生導師

中山大學附屬第一醫院甲乳外科行政副主任

中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌專委會委員

中國醫師協會乳腺外科醫師委員會委員

中國醫藥教育協會乳腺疾病專業委員會乳腺癌多學科診療學組副主任委員

廣東省抗癌協會乳腺癌專業委員會副主任委員

廣東省健康管理學會乳腺病專業委員會副主任委員

廣東省女醫師協會乳腺癌防治專家委員會副主任委員

廣東省醫學會乳腺病分會青年委員會副主任委員

廣東省健康管理學會腫瘤防治專業委員會常務委員

廣東省醫師協會乳腺專科醫師委員會委員

專家簡介

袁中玉

主任醫師，醫學博士，博士生導師

中山大學腫瘤防治中心腫瘤內科

廣東省健康管理學會乳腺癌專業委員會副主任委員

廣東省胸部腫瘤協會乳腺癌專業委員會副主任委員

廣東省中醫藥學會乳腺病專業委員會副主任委員

廣東省抗癌協會靶向與個體化治療專業委員會常委

廣東省藥學會女性腫瘤用藥專家委員會常委

廣東省抗癌協會乳腺癌專業委員會委員

廣東省抗癌協會化療專業委員會委員

廣東省醫學會乳腺病專業委員會委員

（來源：《腫瘤瞭望》編輯部）

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