絕經後HR+陽性乳腺癌輔助治療:他莫昔芬2-3年+ AI 3年?or 6年?

絕經後HR+陽性乳腺癌輔助治療：他莫昔芬2-3年+ AI 3年？or 6年？

2017-11-09 來源：腫瘤資訊

HR+乳腺癌患者長期面臨疾病復發的風險，因此，延長內分泌輔助治療可能可以進一步降低疾病復發風險。既往的研究已經顯示，對於輔助他莫昔芬5年後繼續延長內分泌治療可以降低疾病進展風險。但對於HR陽性的絕經後早期乳腺癌患者中，序貫5年輔助內分泌治療後，繼續延長AI治療，是否可以進一步降低疾病復發風險，尚無研究證據。近期，DATA研究結果正式發布在《Lancet Oncology》，將為這一問題帶來答案。

背景

近10年來，乳腺癌的治療取得重大進展，患者的總生存得到顯著提高。回顧歐洲乳腺癌患者的生存數據，1999-2001年，乳腺癌年齡調整的5年相對生存率為78%，2005年-2007年，5年相對生存率為78%升高到82%。既往的數據顯示，在絕經後HR陽性的乳腺癌患者中，輔助5年AI，或2-3年他莫昔芬序貫AI滿5年，相比於輔助他莫昔芬5年，可以降低30%復發風險。

在輔助他莫昔芬5年後繼續延長他莫昔芬的治療或AI，同樣可以改善生存。因此，ASCO和ESMO指南推薦，HR陽性的早期乳腺癌，推薦使用輔助AI治療或他莫昔芬序貫AI治療滿5年，或接受他莫昔芬5年的患者繼續延長輔助內分泌治療至10年。

此外，一些臨床醫生會推薦接受序貫內分泌治療5年後的患者繼續延長內分泌治療，對於HR陽性的患者，持續面臨疾病復發的風險，術後5-10年復發風險為5%；術後10-20年，淋巴結陰性和陽性患者的復發風險分別為2%和3%。

然而，目前關於接受序貫內分泌治療滿5年的患者，繼續延長AI的使用時間能否給患者帶來獲益，缺乏研究證據。基於這一問題，進行了DATA研究，這是一項前瞻性的隨機開放多中心III期研究，在HR陽性的絕經後早期乳腺癌患者中，評估2-3年輔助他莫昔芬治療後，序貫不同時長的AI治療。

方法

DATA研究是一項開放的多中心研究，在荷蘭79個國家進行。研究入組絕經後的HR陽性的早期乳腺癌，患者已經完成了2-3年輔助他莫昔芬治療，且未發現疾病復發。允許患者在圍術期接受過化療和／或放療，研究入組時，曲妥珠單抗尚未納入標準治療。其他排除標準包括：在本次乳腺癌診斷前10年內有乳腺癌病史，5年內有其他浸潤性惡性腫瘤病史（皮膚基底部鱗癌或宮頸原位癌除外）。

患者在2-3年輔助他莫昔芬治療後，1:1隨機分配至接受6年（延長內分泌治療組）或3年（對照組）輔助阿那曲唑治療。分層因素包括：淋巴結狀態（陽性 vs 陰性），HR狀態（ER和PR均為陽性 vs ER陽性PR陰性 vs ER陰性PR陽性），HER2狀態（陽性 vs 陰性 vs 狀態未知），他莫昔芬治療時長（<=2.5年 vs >2.5年）。

主要研究終點為適應性的DFS，即隨機3年後的DFS（因為兩組患者均接受了3年的阿那曲唑治療）。定義為疾病進展的終點事件包括：非浸潤性和浸潤性乳腺癌復發（局部，區域或遠處），第二原發非浸潤性和浸潤性乳腺癌和其他惡性腫瘤（皮膚基底癌或鱗癌，宮頸原位癌除外），或任意原因的死亡。次要研究終點為適應性的OS，即隨機3年後的OS，第二原髮乳腺癌發生率和不良事件。

結果

2006年6月至2009年8月，研究共篩查了1912例患者，其中955例分配至3年阿那曲唑組，957例分配至6年阿那曲唑組。其中1860例（6年組931例，3年組929例）患者為合格的入組人群，見下圖1.

圖1. 研究入組流程圖

本次匯報該研究中隨機3年後疾病沒有進展的1660例患者的研究數據。兩組患者的基線特徵均衡。6年組和3年組隨機時的年齡分別為57.7歲和57.6歲，接受他莫昔芬治療的中位時長都分別為2.3年。

最後隨訪日期為2016年7月14日，適應性的中位隨機時間為4.2年。6年組和3年組，3年適應性的DFS率分別為90.7%和88.9%；5年適應性的DFS率分別為83.1%和79.4%，HR=0.79（95%CI：0.62-1.02；P=0.066），見下圖2A。

圖2B和圖2C分別分析了不同分層因素（淋巴結狀態和ER／PR狀態）患者的DFS比較。進一步對比兩組患者的5年適應性OS率，6年組和3年組分別為90.8%和90.4%，HR=0.91；95%CI：0.65-1.29；P=0.60，見圖2D。

圖2. 主要和次要研究終點和亞組分析

探索性的分析提示，無論患者既往是否接受過化療，在ER和PR均陽性且淋巴結陽性的患者中（n=849），6年組對比3年組，觀察到5年適應性OS率的改善，分別為84.4%和76.2%，HR=0.64；P=0.0075。此外，在大腫瘤（>=T2，N=429），也觀察到OS的改善，5年適應性OS率分別為82.7%和69.2%；HR=0.53；P=0.0031.

圖3. DFS的亞組分析

第二原髮乳腺癌發病風險對比：適應性的5年累積第二原髮乳腺癌發病率，6年組和3年組分別為1.5%（95%CI：0.5-2.4）和3.3%（95%CI：1.7-4.9），HR=0.50；95%CI：0.23-1.07，P=0.068，如下圖4，兩組沒有統計學差異。

圖4. 第二原髮乳腺癌的累積發病風險對比

安全性對比：與預期一致，在隨機後的頭3年，兩組患者的不良事件發生率相當，但從整個觀察期來看（隨機後0-6年），6年組的關節痛或肌肉痛發生率更高，分別為58% vs 53%；骨質疏鬆的發生率也更高，分別為21% vs 16%。

但3-4度的關節痛或肌肉痛發生率，兩組相當，分別為9%和9%；3-4度的骨質疏鬆的發生率，兩組也相當，分別為2%和1%。在心血管不良事件發生率上，兩組也相當。多數的不良事件為1-2度，未觀察到致死性的毒性。

結論

DATA研究在絕經後HR陽性的早期乳腺癌患者中，探索了在完成5年序貫輔助內分泌治療後，繼續延長內分泌治療能否改善患者的生存結局。結果顯示，在總體人群中，完成5年序貫內分泌治療後，繼續使用阿那曲唑3年不會顯著改善患者的DFS和OS。

然而，亞組分析提示，對於部分特定人群，延長內分泌治療確實能帶來生存獲益，如本研究所示，ER和PR均為陽性的患者。基於這一研究結果，目前不推薦所有絕經後HR陽性的患者，在完成5年序貫內分泌治療後，繼續延長AI治療，但部分患者可能從延長治療中獲益。此外，研究者認為，隨著治療時間的延長，患者用藥的依從性下降，因此，在推薦延長AI治療時，臨床醫生應該充分考量潛在的獲益和風險。

參考文獻

Extended adjuvant aromatase inhibition after sequential endocrine therapy (DATA): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017; 18: 1502–11.

來源：腫瘤資訊

原標題：《【Lancet Oncology】絕經後HR+陽性乳腺癌輔助治療：他莫昔芬2-3年+ AI 3年？or 6年？》

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