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新輔助治療是乳腺癌治療的重要組成部分之一，對於HER2陽性及三陰性的乳腺癌，新輔助化療（NCT）不僅可以達到降期、保乳的目的，有助於制定更精準的輔助治療方案，還可以使50-60%的患者達到病理完全緩解（pCR），顯著降低患者的復發風險。而ER+、HER2-的乳腺癌患者，往往對NCT並不敏感，所達到的pCR率僅10-20%，對於這部分患者新輔助內分泌治療（NET）成為了可選方案。既往IMPACT、PROACT、ACOSOG Z1031、STAGE、NEOCENT、GEICAM/ 2006-03等研究已經表明[1-6]，對於ER+、HER2-的早期乳腺癌患者，術前給予第三代芳香化酶抑制劑（絕經前聯合卵巢功能抑制）的NET方案的臨床反應率、保乳率與新輔助化療相當，不良反應更低，並且優於他莫昔芬。由於內分泌治療起效緩慢，如何確定NET的最佳療程，如何篩選獲益人群，如何建立敏感、有效的預後預測指標，仍是尚未解決的問題，也是限制NET廣泛應用的瓶頸。
問題一
新輔助內分泌治療的最佳療程
NET的最佳療程至今尚未明確。在早期NET的研究探索中，大部分的臨床研究都是選取3-4個月作為治療療程。隨著研究深入，越來越多的研究發現，更長時間的持續內分泌治療能夠使腫瘤體積進一步減小，並增加保乳率和pCR率。Fontein等分析了102例絕經後HR陽性的乳腺癌患者，隨機接受依西美坦6個月或3個月的NET，平均腫瘤體積由開始的31.3 mm分別減小為16.7 mm和23.0 mm，臨床緩解率（ORR）分別為68.3％和58.7％，保留乳房率（BCS）分別為61.8％和70.6％[7]。另外四項研究[8-11]將NET的療程延長至12個月，ORR可達到76.8%-95%，BCS也達到45-87.5%；其中一項單中心研究[8]發現，治療4月時pCR率僅為2.5%，治療8月時pCR率為5%，而延長治療至12月時pCR率可以達到17.5%，與新輔助化療的pCR率相當。治療療程不足可能是既往NET臨床研究pCR率低的原因。但是延長NET療程可能會增加復發風險，這也是限制延長NET的一個重要因素。針對這一點，也有研究表明，NET期間患者進展率相對較低，且延長治療並沒有顯著增加進展比率。在一項依西美坦NET的研究中，4個月時的進展率7.7%，繼續延長治療至6個月，進展率也僅為8%[12]。2015年St．Gallen會議上，87.9％專家認為絕經後激素受體陽性患者應該合理地選擇新輔助內分泌治療，其中有42.9％專家建議新輔助內分泌治療的最佳持續時間為4～8個月或直到獲得最佳臨床緩解率為止[13]。但對於不同患者，不同治療藥物及不同腫瘤類型所需的治療時間也不能一概而論，另外如何評估最大緩解也沒有統一的標準，最佳用藥時間仍然需要更多臨床研究數據支持。
問題二
新輔助內分泌治療的獲益人群選擇
篩選新輔助內分泌治療適宜人群的傳統指標主要是ER的表達情況。Allred評分是結合了ER陽性細胞的染色比例和強度的量化指標，已經廣泛應用於臨床研究中。為了達到最大的反應率，大部分NET臨床研究入組的患者都是ER表達在50%以上或Allred評分在6分以上的患者，這可能會漏掉一部分ER低表達但同樣適合NET的患者。在P024研究中[14]，ER表達水平不足10%的患者也可以從來曲唑的治療中獲益；然而，對於ER高表達的患者，也並非所有患者都對NET具有良好的反應性。因此，還需要更加精準的標記物來篩選適宜人群。
對於ER+的患者，基因檢測可以預測輔助化療的獲益和患者的預後，並得到多個權威指南的推薦。近年來，基因檢測也開始應用於新輔助治療的患者篩選。TransNEOS研究[15]入組了295例ER陽性+、HER2-的淋巴結陰性絕經後乳腺癌患者，使用21基因復發評分（RS）評分作為人群篩選工具，結果顯示低RS組對NET的反應性和NET後BCS率顯著高於高RS組（RS＜18，臨床反應率54%，BCS率79%）。另一項來自Bear等人的研究[16]，入組ER+、HER2-浸潤性早期乳腺癌且不適合進行BCS的患者進行RS檢測，患者RS25接受NCT，RS在11-25則隨機分至NET或者NCT。結果顯示，四組的BCS率沒有顯著差異，在RS 11-25的患者， NCT患者無一獲得pCR，提示對於RS≤25的患者，NET可能是更為有效的策略。12基因（EndoPredict）在NET的適合患者選擇上也進行了相關的研究[17]，結果顯示12基因低分子評分 (MS) 的腫瘤不太可能獲益於 NCT，而高MS的腫瘤對NET有抗藥性。然而，基因檢測的模型主要是用於預測化療的獲益，既往並沒有預測內分泌治療獲益的基因檢測模型。近期的一項研究[18]以雌激素受體通路活性評分（ERPAS）作為預測NET獲益的預測指標，ERPAS整合了27個ER通路上的靶基因，並在三項新輔助內分泌治療的研究（Edinburgh、TEAM Ⅱa和NEWEST）中進行了有效性評估。結果顯示，基線時有1/3的ER+的患者ER通路並不活躍，在治療前ERPAS高的患者，對NET有更好的反應性，治療2周後ERPAS較基線下降幅度也更大。未來，ERPAS可能會成為篩選NET耐藥人群的一個有效指標，也期待有更多的預測模型助力精準NET獲益人群的篩選。
問題三
新輔助內分泌治療的療效預測指標
pCR是新輔助化療療效評價的重要指標，但對於ER+、HER2-乳腺癌患者，無論是NCT還是NET達到pCR的患者比例均較小，而且pCR在判斷ER+、HER2-乳腺癌預後方面的作用也較為局限。目前用於NET療效預測的指標主要包括治療期間和治療後的Ki67水平和術前內分泌治療預後指數（PEPI）。既往IMPACT、ACOSCG Z1031及POETIC研究[1,3,19]顯示，治療2周時Ki-67水平與無復發生存期（RFS）明顯相關， Ki67＜10%可以預測更好的預後，而Ki67＞10則提示預後不良。PEPI創建於P024研究，是根據新輔助內分泌治療後腫瘤大小、淋巴結狀態、Ki67水平和ER水平進行量化評分得到，其預測預後的效力在IMPACT研究中得到了驗證。此外，也有研究顯示，PR＞50%與RFS和腫瘤特異性生存顯著相關，並提出將PEPI和PR表達水平組合成PEPI-P評分[20]，可以提高預測的敏感性，但這個預測模型仍需要在大型的隊列研究中驗證。除了預測預後，治療期間的Ki67和PEPI 0對後續治療方案的選擇也具有指導意義。在ACOSCG Z1031研究[3]中，PEPI 0分較非PEPI 0分的患者有更好的RFS，提示可以豁免化療。在ADAPT傘狀研究[21]中，NET治療3周時的Ki67水平結合21基因RS評分去篩選後續不同治療方案的敏感人群，可能會給未來新輔助治療的臨床實踐帶來更好的思路。
此外，一些其他基因位點，包括ZNF217、KRAS、CUL2、FAM13A、ADCK2、LILRA2、KRAS、 MMS19和IVD的表達水平也與ER+乳腺癌患者對NET的反應性相關[22-23]，目前還處在研究階段。
未來展望
新型分子靶向藥物在晚期乳腺癌患者中取得了優異的療效，近年來也被引入到了NET領域，給新輔助內分泌治療帶來了更多的治療選擇。LORELEI研究[24]首次證實PI3K抑制劑聯合新輔助內分泌治療顯著增加HR+、HER2-患者的臨床緩解率（ORR），攜帶PIK3CA突變的人群治療效果更好，毒性事件在可控範圍內。在NeoMONARCH和PALLET研究[25-26]中，CDK4/6抑制劑聯合新輔助內分泌治療可以有效地抑制腫瘤細胞的增殖，然而抑制腫瘤細胞增殖是否可以順理成章地轉化為患者更高的ORR和更好的生存，仍然需要更長時間的隨訪。在2020年ASCO會議上報導的FELINE研究[27]中觀察到一個非常有意思的現象，聯合CDK4/6治療在D14C1時對Ki67的抑制未能維持到手術時，提示部分病人治療期間出現了獲得性耐藥，但耐藥機制仍有待進一步研究。
總結
對於ER+、HER2-乳腺癌患者，新輔助內分泌治療作為一種低毒、高效的治療方式，是一個非常有潛力、值得探索和研究的方向。儘管現階段仍存在一些瓶頸式問題有待解決，但多項大型多中心臨床研究將臨床病理指標、基因檢測等整合到試驗設計中，並嘗試探索和解決這些問題，也期待這些研究的結果可以給NET方案的選擇帶來更清晰的指引，跟患者帶來更好的生存獲益。
參考文獻
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CN-65781 Expiration Date: 29/09/2021
專家簡介
範照青 教授
北京大學腫瘤醫院乳腺癌預防治療中心副主任
中國抗癌協會乳腺癌專業委員會委員
中國醫師協會乳腺外科醫師委員會常務委員
中國醫藥教育協會乳腺疾病專業委員會常務委員
中國醫藥教育協會乳腺疾病專業委員會乳腺癌多學科診療學組主任委員
中國醫療保健國際交流促進會乳腺疾病分會常務委員、副秘書長
北京醫學會乳腺疾病分會青年委員會副主任委員
（來源：《腫瘤瞭望》編輯部）
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