王殊教授:早期三陰性乳腺癌新輔助免疫治療——機遇、挑戰與相關思考

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編者按

第23屆全國臨床腫瘤學大會暨2020年CSCO學術年會於9月19日～26日在北京等五地以線上+線下的形式舉行。在9月21日的乳腺癌專場上，北京大學人民醫院王殊教授就《早期三陰性乳腺癌新輔助免疫治療——機遇和挑戰》做了精彩報告。腫瘤瞭望特將講課內容及其對三陰性乳腺癌治療的觀點進行了整理，供讀者學習。

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新輔助治療越來越多的應用於乳腺癌患者的治療中，尤其對於三陰性乳腺癌（TNBC）和HER2+乳腺癌患者，新輔助治療藥敏平臺的篩選作用可以指導後續治療。但與HER2+乳腺癌相比，由於缺少相應靶點，TNBC傳統的新輔助化療效果已經趨於瓶頸，免疫檢查點抑制劑的出現給TNBC的新輔助治療提供了更多的治療機會。

一、免疫檢查點抑制劑帶來的機遇

1、pCR的獲益-IMpassion031

晚期TNBC患者免疫治療的數據主要來自於KEYNOTE系列研究和IMpassion 130研究，在新輔助治療領域，2020年ESMO大會報導了IMpassion 031的研究結果，該研究旨在評估阿替利珠單抗（Atezolizumab）聯合化療在早期TNBC新輔助治療中的療效和安全性，主要研究終點是病理完全緩解（pCR），定義為ypT0/is ypN0。結果顯示與對照組相比，阿替利珠單抗聯合化療，pCR的絕對獲益高達16.5%（57.6% vs 41.1%，P=0.0044），次要研究終點PD-L1陽性患者與ITT人群pCR獲益一致（58.8% vs 34.8%，P=0.021）。

與晚期TNBC免疫治療的IMpassion130研究結果不同，IMpassion031研究中即使是PD-L1陰性患者，其pCR率仍然有獲益的趨勢（47.7% vs 34.4%）。同時，為了解新輔助免疫治療獲得的近期療效能否轉化為遠期生存的獲益，該研究還做了長期生存的探索，不管是EFS、DFS還是OS，都看到新輔助免疫治療獲益的趨勢，但是目前長期生存的數據尚不成熟，期待後續隨訪結果的公布。

2、可能的長期生存獲益-KEYNOTE 522

KEYNOTE-522研究是在早期TNBC新輔助治療中應用帕博利珠單抗（Pembrolizumab）+化療對比安慰劑+化療後輔助治療序貫帕博利珠單抗和安慰劑的Ⅲ期研究，入組患者為新診斷的T1c N1-2或T2-4 N0-2期、組織樣本可供評估PD-L1檢測的TNBC患者，主要研究終點是pCR（定義為ypT0/is ypN0）和無事件生存率（EFS）。基線人群中PD-L1陽性患者佔到了81.6%和83.3%。該研究採用了目前TNBC最強的化療方案（即卡鉑+紫杉醇+多柔比星/表柔比星+環磷醯胺四藥方案），分別配伍帕博利珠單抗或安慰劑。結果顯示，帕博利珠單抗+化療組pCR率顯著高於安慰劑+化療組（64.8% vs 51.2%，P=0.00055）。此外，研究者還發現無論PD-L1陽性/陰性患者都可以在新輔助治療中有pCR的獲益。EFS首次中期分析未能達到預先設定具有統計學意義p值的邊界，但經過18個月的隨訪，IDFS絕對獲益達到6%（91.3% vs 85.3%），雖然該研究數據尚未成熟，但是我們從中看到了獲益趨勢。

3、方案優化可能的獲益-GeparNuevo

為探索何種配伍能夠達到免疫治療最好的療效，研究者設計了GeparNuevo研究，該旨在探討原發性TNBC（cT1b-cT4d，任何cN）患者中，紫杉序貫蒽環新輔助化療的基礎上聯合抗PD-L1單抗Durvalumab的療效。整體上患者pCR率沒有顯著差異（53.4% vs 44.2%，P=0.287），但預設的亞組分析，機會窗的患者（先在前2周接受Durvalumab或安慰劑單藥治療，然後進行空芯針活檢並後續隨機）與安慰劑相比，接受Durvalumab治療的機會窗隊列患者pCR率在數值上有明顯提高（61.0% vs 41.4%，P=0.052）。該研究提示，未來可以選擇化療藥物和免疫檢查點抑制劑不同順序的誘導治療或選擇不同化療藥物進行配伍的優化治療方式。

除此之外，還可以嘗試聯合EGFR抑制劑、抗血管生成藥物等，參照CREATE-X的研究模式，已有研究在評估新輔助治療non-pCR的患者應用nivolumab+卡培他濱進行強化治療的療效。

二、新輔助免疫治療的挑戰

1、聯合不同方案，療效的不確定性-NeoTRIP

目前很多研究在探索有效的免疫治療聯合方案，NeoTRIP研究入組了HER2-、ER及PR-、早期高風險（T1cN1;T2N1；T3N0）或局部晚期單側乳腺癌患者，採用化療（白蛋白紫杉醇+卡鉑）±阿替利珠單抗治療。但在總體人群以及PD-L1陽性或陰性人群中，療效並無顯著提高，pCR率無差別。分析該陰性結果的原因可能是入組人群臨床特徵較為高危、病期較晚（淋巴結陽性佔比高達87%）以及試驗設計選用的化療方案沒有起到將「冷腫瘤」轉變為「熱腫瘤」的免疫誘導作用。

2、聯合化療方案的安全性

不同於細胞毒藥物及內分泌治療的作用機制，免疫治療針對宿主，因此免疫治療相關不良反應可能影響患者所有器官。不同的免疫治療相關研究中不良反應譜並不一致，雖然整體上相對可控，但是粒缺性發熱，免疫治療相關肺炎等嚴重不良事件還佔有相當的比例，且免疫治療所致甲狀腺功能異常也是非常常見，需要給予重視和幹預。

3、確定合理的治療終點

由於作用機制的不同，在新輔助治療中取得的pCR以及晚期治療中的ORR能否轉化為遠期生存的獲益呢？鑑於POPLAR研究、CHECKMATE-057研究以及CHECKMATE-025研究的PFS與OS結果並不一致，因此如何確定合理的治療終點也是目前值得關注的問題。

三、總結

總之，免疫治療為早期TNBC的新輔助治療帶來機遇和挑戰，希望今後能通過更多的研究進行探索，為TNBC帶來更多治癒的機會。

《腫瘤瞭望》：

免疫治療已經改變了多種腫瘤傳統的治療模式，為惡性腫瘤患者帶來新的希望。TNBC進展快、預後差且缺少特異性治療手段，免疫治療是TNBC探索的方向。越早應用，ORR越高，您如何看待早期TNBC的免疫治療？

王殊教授：多項研究已在TNBC中進行了免疫治療的嘗試，結果陸續公布。如晚期一線的IMpassion 130研究，首次證實了轉移性TNBC能夠從抗PD-1抗體阿替利珠單抗免疫治療中獲益。新輔助治療領域的KEYNOTE 522研究是評估在含有蒽環、紫杉和鉑類的強勢化療基礎之上加入帕博利珠單抗輔助治療早期TNBC的Ⅲ期研究。IMpassion 031是在標準蒽環和紫杉基礎之上加入阿替利珠單抗進行治療的研究。兩項研究都讓我們看到了pCR率的顯著提升，雖然遠期生存的數據尚不成熟，但是就目前的趨勢來看很有可能會得到陽性的結果。臨床前研究和最近的臨床研究結果值得我們對TNBC的免疫治療從晚期前移到早期治療持樂觀態度。

《腫瘤瞭望》：

早期的免疫檢查點抑制劑單藥的臨床試驗中，大部分患者療效欠佳，引發了對免疫治療耐藥及可能的逆轉策略的探討。您如何看待提高免疫治療反應率的問題？

王殊教授：與其他抗腫瘤治療的作用機制不同，免疫治療是通過增強宿主免疫系統來主動抵抗腫瘤的治療方式，免疫檢查點抑制劑包括抗細胞毒T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）和抗PD-1/ PD-L1的單克隆抗體。儘管TNBC缺乏明確的治療靶點，但是經過治療後的腫瘤其通路會發生改變，這些改變有可能成為治療的靶點。

由於腫瘤存在異質性，類似HER2陽性乳腺癌，單純應用抗HER2治療效果不佳，需要和化療聯合才能發揮最大療效，單純的免疫治療的療效其實也並不突出。目前免疫治療多於化療、靶向治療（曲妥珠單抗、CDK4/6抑制劑、PARP抑制劑）、局部消融治療聯合以期提高緩解率。TNBC雖然作為免疫原性較高的一個分子分型，但是對免疫治療仍然存在較大的異質性，通過檢測如TILs等預測免疫治療療效和判斷預後的指標，將有助於提升免疫治療的療效，但尚需更多的數據確認。未來發展趨勢就是尋找與其他藥物的最佳聯合方案及適用人群。

專家簡介

王殊教授

醫學博士，主任醫師

現任北京大學人民醫院乳腺中心主任、博士生導師

中國臨床腫瘤學會乳腺癌專業委員會（CSCO-BC）常委

中國抗癌協會乳腺癌專業委員會（CBCSG）常委

中華醫學會外科學分會乳腺學組委員

中國醫師協會乳腺疾病專業委員會常委兼秘書長

（來源：《腫瘤瞭望》編輯部）

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