楊文濤教授點評:三陰性乳腺癌——USCAP會議乳腺專欄

來源：BREASTPATHOL

三陰性乳腺癌(Triple negative breast cancer, TNBC)是一組無論在組織形態、基因背景、治療反應、還是預後方面都存在明顯異質性的腫瘤，也一直是乳腺診治方面的難點和熱點。今年的USCAP會議中關於TNBC的內容不少，主要內容集中在以下幾方面：（1）關注TNBC中的免疫微環境，例如PD-L1的表達，TILs的評估，免疫細胞亞群的分布等等；（2）化生性癌是本次USCAP中TNBC領域的熱門內容；（3）少見TNBC亞型的臨床病理及分子特徵；（4）TNBC中的預後和預測因子。本文主要對第2點和第3點內容進行簡單介紹，有關TNBC免疫微環境的內容將另有專家進行介紹。

一

關於化生性癌

以往研究顯示化生性癌是一組形態和分子機制都具有異質性的腫瘤。鱗狀細胞癌、梭形細胞癌、分泌基質的癌等除了形態不同外，其背後的分子生物學改變也不相同。本次USCAP有多個單位對化生性癌的不同亞型進行了研究。TERT啟動子突變在乳腺葉狀腫瘤中高達52％，而在乳腺癌中罕見。一項來自美國和瑞士的聯合研究顯示部分化生性癌，主要是梭形細胞或鱗狀細胞分化為主的化生性癌具有TERT啟動子熱點突變。因此TERT啟動子突變不適用於梭形細胞化生性癌與葉狀腫瘤的鑑別診斷。中山大學腫瘤醫院團隊對4例伴有骨分化的化生性癌進行了研究，結果顯示其中PIK3CA和TP53基因突變常見。來自復旦大學附屬腫瘤醫院的研究共包括22例化生性癌，二代測序(NGS)研究顯示鱗狀細胞癌中以TP53和PIK3CA基因突變為特點，分泌基質的癌中TP53基因突變率高，而梭形細胞癌以PIK3CA和TERT啟動子突變為特點。來自美國加州大學舊金山分校的研究顯示分泌基質的癌和伴有軟骨分化的混合型化生性癌雖然在形態上都有軟骨或軟骨樣成分，但分子機制不完全相同。89％伴有軟骨分化的混合型化生性癌中發現了PI-3K通路突變，但在分泌基質的癌中不存在該突變。TERT啟動子突變僅在伴有軟骨分化的混合型化生性癌中存在，而在分泌基質的癌中不存在。上述研究進一步證實了化生性癌在形態及分子機制上的異質性（總結見表1）。

表1 不同化生性癌亞型的分子改變

在TNBC中，提示乳腺來源的標記物GATA3,Mammaglobin,GCDFP15的陽性率並不高，而SOX10有相對比較高的陽性率，因此常在三陰性的乳腺浸潤性癌中被用來確認是否為乳腺來源。來自加拿大的一項研究報告了化生性癌的SOX10表達情況，研究結果顯示SOX10在45％的化生性癌中陽性，含有軟骨樣成分者為96％，鱗狀細胞癌為26％。而僅有14％的梭形細胞化生性癌SOX10染色呈陽性，且所有4例均顯示高級別梭形細胞（22％）。在惡性葉狀腫瘤、原發性乳腺肉瘤、肌纖維母細胞瘤、孤立性纖維性腫瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、低級別的梭形細胞化生性癌中SOX10均為陰性。該研究結果提示SOX10在部分化生性癌的鑑別診斷中有提示作用，但在低級別梭形細胞癌、鱗狀細胞癌中的陽性率較低。

二

關於其他特殊類型TNBC

1.腺泡細胞癌：NR4A3是新近發現的可用於唾腺腺泡細胞癌診斷的免疫組化標誌物。在唾腺腺泡細胞癌中的陽性率可達98%，而與其需要鑑別的唾腺分泌性癌和其他類型的唾腺癌均呈陰性。Schnitt教授等對發生在乳腺的13例腺泡細胞癌進行了NR4A3的免疫組化檢測，結果均為陰性，提示乳腺腺泡細胞癌和唾腺腺泡細胞癌的分子機制並不同。這也驗證了Rosen教授長期以來的觀點，即所謂的乳腺腺泡細胞癌實際是起源於微腺體腺病的癌伴腺泡細胞分化，與唾腺的腺泡細胞癌並不是同一種腫瘤。

2.實體型腺樣囊性癌：發生在乳腺的經典型腺樣囊性癌（AdCC-C）預後好，但對於罕見的具有基底樣特徵的實體型腺樣囊性癌（AdCC-SB）的預後一直存在爭議。乳腺Adcc大部分呈三陰性表型，來自於Memorial Sloan Kettering癌症中心（MSKCC）的研究對79例Adcc-C和25例AdCC-SB進行了臨床病理特徵的比較。結果顯示AdCC-SB患者年齡更大，腫瘤很大，高級別患者更多，更容易發生脈管侵犯。AdCC-SB的無復發生存顯著差於AdCC-C。

3.浸潤性大汗腺癌：乳腺的浸潤性大汗腺癌中相當一部分呈三陰性表型，但無論其形態還是生物學行為與傳統的TNBC都不盡相同。復旦大學附屬腫瘤醫院報告了18例呈三陰性表型的乳腺浸潤性大汗腺癌的NGS研究結果。其中72%的腫瘤存在PIK3CA基因突變，33%存在PTEN基因突變，28%存在TP53基因突變。並有一個病例檢測到FGFR2-TACC2 融合基因。總體而言，94.4%的病例存在目前有靶向治療的基因異常。提示三陰性浸潤性大汗腺癌可能從某些靶向治療中獲益。

4.漿液樣癌（serous-like carcinoma）：2019年USCAP會議上Mayo Clinic的學者報導了乳腺所謂的漿液性癌。這些腫瘤均呈三陰性表型，且排除了卵巢癌轉移的可能性。該研究顯示儘管大部分腫瘤診斷時分期較早且淋巴結中腫瘤負荷不大，但半數病人出現了早期復發轉移。今年USCAP會議上來自加州大學舊金山分校等單位的聯合研究顯示乳腺漿液性癌具有特徵性的組織形態，常表現為吻合的分支狀腺體，伴有乳頭狀或微乳頭狀突起及反應性間質。大部分腫瘤具有高核級。免疫組化均為GATA3+，8例中7例呈SOX10+，而GCDFP15, PAX8和 WT1均為陰性。其分子改變與其他類型的TNBC相似，主要為TP53基因突變。8例有隨訪，其中4例淋巴結轉移，2例局部復發，1例出現遠處轉移，2例死於乳腺癌。對於這一組病變雖然其形態上有一定特點，但免疫表型和分子特徵與經典的TNBC並沒有明顯差別。

三

關於特殊類型TNBC的新輔助治療

在新輔助治療領域，不同分子分型的乳腺癌病理完全緩解(pCR)的機率不同。總體來說，TNBC和HER2陽性乳腺癌比腔面型乳腺癌有更高的pCR率。那麼作為TNBC的亞型，化生性癌的情況如何呢？來自MSKCC的研究納入了接受新輔助治療的38例化生性癌，包括17例產生基質的癌，8例鱗狀細胞癌，6例梭形細胞癌，5例混合型化生性癌。新輔助治療後有74％的患者接受了乳房切除術。沒有患者達到pCR。一名患者（產生基質的癌）雖然達到乳腺pCR，但淋巴結內還有殘留癌灶。腫瘤殘餘負荷（RCB）評價顯示其中5％為RCB I，80％為RCB II，15％為RCB III。上述研究結果顯示化生性癌雖然大部分呈三陰性表型，但對新輔助化療的效果並不佳。來自MSKCC的研究包含了11例接受新輔助化療的起源於微腺體腺病的乳腺癌（carcinoma involving microglandular adenosis，CMGA）。研究顯示CMGA對新輔助化療不敏感，所有病例新輔助化療後仍有非典型微腺體腺病+/-發生於微腺體腺病的癌殘留。提示雖然其呈TNBC表型，但採用新輔助治療策略時需要多方面考量。