三陰性乳腺癌新療法

三陰性乳腺癌是指癌組織經免疫組織化學檢查後，雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和原癌基因Her-2均為陰性的乳腺癌。三陰性乳腺癌臨床表現為一種侵襲性病程，其遠處轉移風險較高，內臟轉移機會較骨轉移高，腦轉移機率也較高。三陰性乳腺癌有多個不同的亞型，根據為每個不同的患者確定的生物標誌物，可以進行靶向治療。

新興的治療方法包括：靶向PI3K通路，特別是用AKT抑制劑和紫杉醇化療，以及靶向雄激素受體，可以單一用藥或聯合使用，包括細胞周期蛋白依賴性激酶4/6(CDK4/6)抑制劑。PARP抑制劑也可與PD-1/PD-L1抑制劑聯合使用。

過去，醫護人員依靠化療來治療這種疾病。然而，預後差，中位總生存期僅有12到14個月。三陰性乳腺癌可能會累及內臟器官(包括大腦、肺和肝臟)，因此，促使人們尋求更有效的系統治療。

（阿特珠單抗）

最近批准的用於轉移性三陰性乳腺癌的全身療法包括：IMpassion130研究的PD-1/PD-L1抑制劑atezolizumab（阿特珠單抗）和keynote355研究的pembrolizumab（派姆單抗）。這些藥物聯合化療改善了PD-L1陽性、一線治療、三陰性乳腺癌患者的無進展生存期。並且，在探索性分析中，使用阿特珠單抗的總生存期也得到有效改善。派姆單抗的總生存期數據尚不成熟。

PD-L1測試挑戰

關於PD-L1最佳的檢測方法，研究人員仍然沒有在乳腺癌和其他腫瘤類型中弄清楚。對於三陰性乳腺癌，研究人員正在尋找任何可能成為早期靶點的藥物。

PARP抑制劑

與標準的非烷紫杉醇、非蒽環類化療相比，PARP抑制劑被證實對種系BRCA突變攜帶者在無進展生存方面是有益的。到目前為止，儘管一線治療有潛在的趨勢，但這些研究還沒有顯示出總的生存優勢。

在OlympiAD研究中，接受olaparib（奧拉帕尼）治療的患者與未接受治療的患者的中位無進展生存期分別為7個月和4.2個月。儘管沒有接受過化療的患者中位總生存期有從14.7個月提高到22.6個月的趨勢，但中位總生存期沒有差異。

（奧拉帕尼）

在EMBRACA試驗中，與化療的5.6個月相比，「高效」PARP抑制劑talazoparib（他拉唑帕尼）可將無進展生存期提高到8.6個月。但這兩組患者的中位總生存期並沒有差異。

目前的研究主要集中於PARP抑制劑治療非種系 BRCA突變患者，哪些潛在的組合可以改善無進展生存期和總生存期，以及如何更好地了解PARP抑制劑的耐藥途徑。

Sacituzumab Govitecan

今年，FDA加速批准了sacituzumab govitecan用於治療三陰性乳腺癌。這種新型的抗體-藥物偶聯物以Trop-2為靶點，Trop-2是許多實體瘤的一種抗原，包括三陰性乳腺癌。有一個與SN-38有效負載的銜接物，它是母體化合物伊立替康的衍生物，而且更有效。

在一項針對三陰性乳腺癌患者的單臂II期研究中，這些患者在轉移性疾病中接受過兩次或兩次以上的化療，客觀緩解率(主要終點)為31%至34%。在少數患者中觀察到完全緩解，值得注意的是，緩解是持久的，平均7到9.5個月。

（派姆單抗）

ASCENT研究是一項隨機的III期試驗，比較了sacituzumab govitecan和醫生選擇的化療方案，目前，已經取得了令人鼓舞的結果，完整的結果還在等待中。

PI3K / AKT通路

在PAM-50試驗中，80%的三陰性乳腺癌屬於基底樣簇，但在基底樣和非基底樣中又有許多亞型。每一種亞型都反映了不同的預後、化療反應以及不同的分子靶點，這可以對三陰性乳腺癌的特定亞型進行個性化治療。

LOTUS研究是一項隨機II期試驗，評估單獨使用紫杉醇或聯合使用AKT抑制劑ipatasertib（帕他色替）的療效，結果令人欣喜。意向治療組的無進展生存期從4.9個月提高到6.2個月，有PIK3激酶改變的患者從4.9個月提高到9個月。此外，在意向治療人群中，總生存期從16.9個月提高到25.8個月，生物標誌物組也有受益的趨勢。目前，正在進行III期研究。

PAKT2研究進一步支持了該通路的作用。這是一項針對一線三陰性乳腺癌的隨機II期研究，研究另一種AKT抑制劑capivasertib聯合紫杉醇或單用紫杉醇的療效。意向治療組和PI3激酶改變組的無進展生存期均有所改善，從3.7個月提高到9.3個月。意向治療組再次顯示了總體生存的益處（12.6個月至19.1個月）。這些結果將在III期研究中進行。

聯合治療

三陰性乳腺癌的另一個未來方向是PARP抑制劑和檢查點抑制劑相結合。臨床前研究表明，PARP可上調乳腺癌細胞系和動物模型中的PD-L1表達，並且兩者的結合提高了體內治療效果。

（德瓦魯單抗）

II期TOPACIO研究，在接受niraparib（尼拉帕尼）和pembrolizumab（派姆單抗）治療的47例可評估的轉移性三陰性乳腺癌患者中，客觀緩解率為21%。5例患者有完全緩解，另外5例有部分緩解。在15例有BRCA突變的患者中，無論是體細胞還是種系，47%的患者均有反應。

MEDIOLA研究中，包括34例種系BRCA1/2突變和HER2陰性轉移性乳腺癌患者，57%為三陰性疾病。所有患者均接受olaparib（奧拉帕尼）和durvalumab（德瓦魯單抗）聯合治療。在30例可評估的患者中，80%的患者在12周時達到了疾病控制的主要終點。

評估PARP抑制劑和免疫療法組合的多項其他研究正在進行中。

雄激素受體途徑

在一項雄激素受體陽性三陰性乳腺癌的II期研究中發現，enzalutamide（恩雜魯胺）在雄激素受體陽性率為10%或更高的患者中，臨床受益率為33%。少數患者出現部分或完全反應，但無進展生存的改善不是很明顯。

專家們一直在探索其他方法來靶向雄激素受體陽性三陰性乳腺癌。一項針對雄激素受體抑制劑bicalutamide（比卡魯胺）和CDK4/6抑制劑palbociclib（帕博西林）的II期研究，在33例雄激素受體陽性、雌激素受體陰性的轉移性乳腺癌患者中發現，帕博西林和比卡魯胺都具有活性。

這項研究達到了主要終點，三分之一的患者在6個月時沒有進展。儘管對雄激素受體表達水平較高的患者更有益，但無法做出明確的結論。這表明，仍然沒有最佳的雄激素敏感疾病的生物標誌物。

臨床前數據表明，PARP抑制劑與PI3激酶抑制的新組合改善了種系BRCA和野生型三陰性乳腺癌細胞模型的腫瘤反應。這使得10大癌症研究聯盟對 talazoparib（他拉唑帕尼）與gedatolisib（吉託利司）組合進行研究，gedatolisib是一種雙重PI3K mTOR抑制劑。

專家建議

根據研究結果和新出現的數據，Wisinski博士列出了以下幾種治療三陰性乳腺癌的方法。

對於轉移性三陰性乳腺癌患者的一線治療，首先考慮進行PD-L1腫瘤檢測。如果患者PD-L1檢測呈陽性，則考慮使用atezolizumab（阿特珠單抗）或pembrolizumab（派姆單抗）進行化療。如果患者的檢測為陰性，並且有種系BRCA突變，則考慮使用olaparib（奧拉帕尼）或talazoparib（他拉唑帕尼）。

考慮在一線及以上治療方案中對患者進行試驗總是合理的，以便將來的進一步治療。此外，如果患者有種系BRCA突變，可以考慮其他化療藥物，PARP抑制劑，或者在之前2種化療方案中使用sacituzumab govitecan。

值得注意的是，三陰性乳腺癌有多個不同的亞型，可以根據每個患者的生物標記進行靶向治療。有多種新的靶向療法，包括PARP抑制劑，用於種系中的其他DNA損傷修復基因或體細胞BRCA1/2突變。

靶向PI3K途徑，特別是與AKT抑制劑和紫杉醇化療相結合，是另一種選擇。當然，也可以考慮使用單一藥物或聯合其他藥物(包括CDK4/6抑制劑)靶向雄激素受體。

參考資料：

ASCO官網

https://ascopost.com/issues/november-10-2020/recently-approved-and-emerging-therapies-for-triple-negative-breast-cancer/

版權說明：本文來自醫伴旅內容團隊，歡迎個人轉發至朋友圈，謝絕媒體或機構未經授權以任何形式轉載至其他平臺。轉載授權請在「醫伴旅」微信公眾號回復「轉載」，聯繫小編。

MORE ▏更多原創文章