靶向CDK12/CDK13或可治療三陰性乳腺癌

2020-11-30 科學網

靶向CDK12/CDK13或可治療三陰性乳腺癌

作者：

小柯機器人

發布時間：2019/10/25 16:30:41

美國莫菲特癌症研究中心Derek R. Duckett小組近日取得一項新成果。他們研製出靶向三陰性乳腺癌中CDK12/CDK13的小分子藥物。該研究於10月24日在線發表於《癌細胞》。

研究人員報導了SR-4835分子的研發，這是細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）12和13的高選擇性雙重抑制劑，可抑制三陰性乳腺癌（TNBC）細胞。從機制上講，CDK12/CDK13的抑制或丟失會引起內含子多聚腺苷酸化位點斷裂，從而抑制關鍵性DNA損傷反應蛋白的表達。這引起了「 BRCAness」表型，導致DNA損傷修復的缺陷，促進了與破壞DNA的化學療法和PARP抑制劑的協同作用。

據介紹，表觀遺傳調控使腫瘤能夠在腫瘤進展和轉移過程中對不斷變化的環境做出反應，並增強治療耐性。靶向轉錄的染色質修飾劑或催化效應因子是一種新興的抗癌策略。CDK12和13磷酸化RNA聚合酶II的C末端結構域，調節轉錄和共轉錄過程。

附：英文原文

Title: Therapeutic Targeting of CDK12/CDK13 in Triple-Negative Breast Cancer

Author: Victor Quereda, Simon Bayle, Francesca Vena, Sylvia M. Frydman, Andrii Monastyrskyi, William R. Roush, Derek R. Duckett

Issue&Volume: 2019/10/24

Abstract: Epigenetic regulation enables tumors to respond to changing environments during tumor progression and metastases and facilitates treatment resistance. Targeting chromatin modifiers or catalytic effectors of transcription is an emerging anti-cancer strategy. The cyclin-dependent kinases (CDKs) 12 and 13 phosphorylate the C-terminal domain of RNA polymerase II, regulating transcription and co-transcriptional processes. Here we report the development of SR-4835, a highly selective dual inhibitor of CDK12 and CDK13, which disables triple-negative breast cancer (TNBC) cells. Mechanistically, inhibition or loss of CDK12/CDK13 triggers intronic polyadenylation site cleavage that suppresses the expression of core DNA damage response proteins. This provokes a 「BRCAness」 phenotype that results in deficiencies in DNA damage repair, promoting synergy with DNA-damaging chemotherapy and PARP inhibitors.

DOI: 10.1016/j.ccell.2019.09.004

Source: https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(19)30424-6

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