江澤飛教授:乳腺癌分子分型對治療的影響

本文經《中華醫學雜誌》社有限責任公司授權，僅限於非商業應用

本文節選自《中華普外科手術學雜誌》（電子版）

作者：軍事醫學科學院附屬醫院  江澤飛   許鳳銳

乳腺癌在分子水平上具有高度異質性，即使組織形態相同，其分子遺傳學改變也可能不盡相同，從而導致腫瘤治療和預後的差別。隨著分子生物學的進展，醫學研究開始進人分子水平時代，僅靠傳統的病理組織學分類已不能滿足當今腫瘤研究及診治的要求，精確的掌握乳腺癌患者分子分型特徵是個體化精準治療的必要前提。

一、乳腺癌分子分型的確立

乳腺癌的治療經歷了從腫瘤分期到免疫組化表型再到分子病理診斷的發展過程。2003年St．Gallen共識確定了臨床病理分期的重要性，提出了保留乳房、減少腋窩淋巴結清掃及保留卵巢是未來方向，也明確了放療是保乳手術以及T3和淋巴結轉移數目4個以上患者的標準治療方案。2005年免疫組織化學開始受到重視，強調臨床分期是乳腺癌治療的基礎，而免疫組織化學表型是重要參考。在2007年St．Gallen國際會議上，首次將靶向治療歸入系統性輔助治療範疇，提出人表皮生長因子受體-2 (human epidermalgrowth factor receptor-2，HER2)，陽性乳腺癌患者需要接受曲妥珠單抗靶向治療，並強調系統性治療應首先明確腫瘤內分泌治療反應性，即屬於內分泌治療高反應型、不完全反應型還是無反應型，分子分型指導分類治療有了初步的模型。而2011年St．GaUen共識首次將乳腺癌分為不同的亞型，乳腺癌進入分子分型時代。在2013年及2015年St．Gallen共識中(表1)，強調了多基因分子檢測技術的重要性，若由於標本遞送問題或經濟原因無法開展，可採用替代分型法，運用免疫組織化學(IHC)方法來檢測雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)，使用IHC或原位雜交檢測人HER2過表達或擴增。Ki-67雖然可靠性較差，但仍可以用作腫瘤增殖的替代標誌物，而判斷Ki-67的表達高低與否需要考慮到檢測機構的評定差異。

註：①ER檢測值在1％-9％之間是不明確的，不能憑此僅行內分泌治療。② 並不是所有的多參數分子標誌物檢測技術都有「intermediate」的檢測結果。③ 各研究機構Ki-67的檢測存在差異，Ki-67水平應根據檢測機構的評分做出解釋。比如，一個檢測機構將20％作為激素受體陽性患者Ki-67的中界值，那麼高於30％說明Ki-67高表達，低於10％說明Ki-67低表達。

二、分子分型對於乳腺癌臨床策略的影響

目前乳腺癌的治療已經發展為多學科合作的綜合治療模式，包括局部的手術、放射治療，也有化療、內分泌和分子靶向等全身治療。正確選擇首次治療是治療癌症必須堅持的三大原則之一，對乳腺癌的規範治療至關重要，而有著不同生物學特性的亞型其治療效果及臨床預後各有差異，為了達到較好的臨床獲益，我們要準確評估病情，檢測相應的生物學指標，明確分型後採取分類治療策略。

1．乳腺癌分子分型對於局部治療的影響

手術治療是乳腺癌綜合治療中重要的組成部分。近年來，乳腺癌手術治療的發展趨勢越來越多地考慮如何在保證療效的基礎上，降低外科治療對患者生活質量的影響，乳腺癌的分子分型將會影響局部手術時機及手術處理方式的選擇。

(1)手術時機的選擇

Luminal A型患者對化療反應性較低，原則上不推薦行新輔助化療，可直接行手術治療，術後輔以內分泌治療，必要時可行輔助化療。但如果初始難以行保乳手術，可以綜合考慮慎重選擇新輔助化療；對於luminal B型患者，由於增值特點與luminal A型乳腺癌的差異，luminal B型可能通過新輔助化療獲得更好的療效，因此可以先行術前化療，再行手術；對於HER．2過表達型乳腺癌患者，化療聯合曲妥珠單抗可以使病理完全緩解(pCR)率提高近1倍，並且有可能改善預後，因此對於這部分患者，術前了解HER-2狀態且術前行化療聯合抗HER-2治療尤為重要；三陰性乳腺癌患者復發風險高，但有研究發現三陰性乳腺癌患者化療後pCR高於非三陰乳腺癌，這說明三陰性乳腺癌對於化療更敏感。考慮到三陰性乳腺癌患者術後危險度至少是中危且化療是目前主要的治療手段，所以即使腫瘤大小為T2(2-5 cm)也應考慮術前化療。總體來說，對於復發風險低，化療不敏感的患者，可先手術治療，避免過度治療。而對於危險度高，化療敏感的患者，術前化療不但可以提高保乳概率，而且可以提前找到那些輔助化療效果不好的患者，提早調整方案。

(2)手術方式的選擇

研究證實，保乳手術能獲得與乳房切除術相同的治療效果。在著名的Danish研究中，與luminal亞型患者相比，HER-2陽性和三陰性乳腺癌患者在接受保乳手術後期5年局部復發率明顯增高，2007版NCCN指南也將有BRCA1/2突變的絕經前患者作為乳腺癌保乳手術相對禁忌證。但2010年美國外科學雜誌上發表的一篇文章回顧性比較了202個三陰性乳腺癌患者接受保乳手術和乳房切除術後生存的差異，結果表明雖然三陰性乳腺癌患者保乳術後其區域淋巴結復發率略高於全乳切除者，但其同側乳房局部復發率低於全乳切除患者，5年無病生存率甚至略高於全乳切除者，且總生存率也好於全乳切除患者。Gangi等開展的一項納入了3289例行根治術或保乳手術乳腺癌患者的前瞻性研究顯示，保乳手術顯著降低三陰性乳腺癌的局部復發，而且三陰性乳腺癌不存在更高的淋巴結轉移率。總之，分子分型並不影響切除範圍，對於三陰性乳腺癌患者，在進行充分的全身化療以及術後放療的基礎上，也可以選擇保乳手術，且無需行激進的淋巴結清掃術。

(3)保乳手術的切緣選擇

保乳手術增加陰性切緣寬度對局部復發的效應存有爭議。不同的腫瘤亞型局部復發率不同，其中三陰性乳腺癌患者的局部復發率最高，因此在既往的臨床操作中，部分三陰性患者可能會增加陰性切緣寬度，但已有研究證實較寬的手術切緣並不能改善局部復發，即使是在高危的三陰性乳腺癌患者人群中也是如此 。因此對於三陰性乳腺癌患者來說，更重要的是充分進行全身治療，局部無需因為危險度高而擴大切緣，過度處理。

(4)乳腺癌轉移灶的局部處理

轉移性乳腺癌的治療決策需要一個多學科團隊的支持，雖然全身治療是主要措施，但轉移灶的外科處理有著重要作用。乳腺癌復發轉移後的分子分型與原發灶相比並非一成不變，Liedtke等的研究顯示，ER、PR、HER-2在原發和轉移灶的不一致率分別為18.4％、40.3％、13.6％ ，因此轉移灶激素受體和HER-2狀態再評估非常重要。對於轉移灶進行局部外科處理，不但可以減輕腫瘤負荷，緩解症狀，也有助於明確分子分型的變化，指導全身治療的選擇。

2．分子分型指導乳腺癌患者的全身治療

在分類治療的指導原則下，不同分子亞型患者有不同的治療模式。激素受體陽性者可選擇內分泌治療 ；HER-2陽性者首選聯合靶向治療；三陰性乳腺癌化療是其重要的治療手段。

(1)Luminal型

此類型屬於內分泌治療敏感腫瘤，無論年齡、淋巴結狀況、是否行輔助或新輔助化療，在術後均應考慮內分泌治療。ATLAS等大型臨床試驗完善了內分泌治療的決策(表2)。臨床中可能遇到的特殊情況及治療策略：①對於絕經前患者，治療5年後仍未絕經，需延長內分泌治療至l0年；②治療過程中發生絕經者，無需等待完成5年的他莫昔芬(TAM)治療，可在絕經後直接換用芳香化酶抑制劑(Aromatase Inhibitors，AI)治療5年；③對於初始治療時即已經絕經，選擇AI治療的患者，5年後部分患者可停藥，部分患者需要延長內分泌治療，由於延長AI治療的證據尚不充分，故可考慮換用TAM繼續治療。一般情況下，luminalA型患者對化療反應性較低，無需行輔助化療，但對於組織學分級3級、淋巴結轉移大於等於4個、激素受體低染色、有脈管癌栓等高危因素的患者，可考慮術後進行規範的輔助化療，化療後進行內分泌治療，而1～3個淋巴結轉移及年齡小於35歲並不是化療的適應證。由於luminal B型患者HER-2陽性或Ki-67較高，因此常需要聯合靶向治療和化療，可依照2015年NCCN指南 進行治療。

(2)HER-2過表達型

該亞型乳腺癌除非常低危(如pT1a和淋巴結陰性)外，一般應採用化療+抗HER-2 治療。基於HERA/NSABP B-31、HERA和BCIRG 006的臨床試驗結果，推薦對HER-2陽性的患者，應考慮選擇接受含1年曲妥珠單抗治療的聯合方案。目前常用的化療聯合靶向治療方案有紫杉醇聯合曲妥珠單抗(AC—TH)及多西紫杉醇+卡鉑+曲妥珠單抗(TCH)。對於一線曲妥珠單抗耐藥的患者二線方案主要包括一下幾類：①換用其它化療藥物聯合曲妥珠單抗；②更換化療藥物，聯合其他靶向藥物，如拉帕替尼。③拉帕替尼與曲妥珠單抗雙靶向聯合應用。

(3)三陰性

三陰性乳腺癌、家族遺傳性BRCA1突變乳腺癌以及基底樣型乳腺癌之間有著相當高的重疊，具有相似的病理和臨床特徵，預後很差。由於該型乳腺癌缺乏雌激素受體和HER-2受體，不適合內分泌治療和抗HER-2治療，化療是其重要的治療手段 。蒽環類和紫杉類藥物為主的方案目前是三陰性乳腺癌的標準化療方案。對於BRCA突變的患者，可考慮含鉑類的方案。最新的研究表明 ，吉西他濱聯合順鉑的化療方案，可顯著延長轉移性三陰性乳腺癌患者的生存期。目前，針對DNA損傷修復機制和腫瘤血管生成的靶向藥物的研究也獲得了一些重要的發現，但這些研究發現的臨床價值仍然需要更多的研究去進一步證實。

三、小結與展望

根據分子分型優化乳腺癌局部及全身治療策略十分必要。對於luminal型患者手術治療可提前，內分泌治療是基礎。對於HER-2過表達型患者，術前明確HER-2狀態並輔以靶向藥物的治療是關鍵。對於三陰性乳腺癌患者，早期診斷和首次治療很重要，尤其是術前充分的化療，而局部手術處理無需過度。

綜上所述，基於乳腺癌分子分型進行分類治療是當前乳腺癌治療的基本原則，但是更加精確的分類治療仍需要大型臨床試驗的研究證實。隨著精準醫學研究的不斷開展，新的分子標誌物不斷發現，乳腺癌分子分型會更加精細、準確，乳腺癌個體化治療也會更加精準。

(本網站所有內容，凡註明來源為「醫脈通」，版權均歸醫脈通所有，未經授權，任何媒體、網站或個人不得轉載，否則將追究法律責任，授權轉載時須註明「來源：醫脈通」。本網註明來源為其他媒體的內容為轉載，轉載僅作觀點分享，版權歸原作者所有，如有侵犯版權，請及時聯繫我們。)