作者：林下之風
Alpelisib（BYL719）由諾華公司研發，於2019年5月24日獲美國FDA批准上市，商品名為Piqray®，與氟維司群聯用治療男性和絕經後女性的激素受體陽性（HR+）/人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）陰性攜帶PIK3CA突變的晚期轉移性乳腺癌。同FDA還批准了一個篩選試劑盒，用以檢測組織和/或液體活檢中的PIK3CA突變。Alpelisib是首個用於治療該類乳腺癌的PI3K（具體是PI3Kα）抑制劑。筆者採用藥渡資料庫梳理了PI3Kα藥物的研發情況，以期為我國這類藥物的研發提供參考。
關於Alpelisib
Alpelisib是一種選擇性磷脂醯肌醇3-激酶α（PI3Kα）抑制劑，用於HR+/HER2-攜帶PIK3CA突變的晚期轉移性乳腺癌患者的治療。Alpelisib臨床前數據顯示，該藥物對於PI3Kα的抑制活性是其他PI3K亞型的50倍；表現出很好的耐藥性；PIK3CA突變是Alpelisib靈敏性的最佳陽性預測因子[1]。
表1. Alpelisib的基本信息
整理自藥渡資料庫
圖1. Alpelisib的結構式 （整理自藥渡資料庫）
研發關鍵事件：
Alpelisib的研發歷經九年時間，終成正果，於今年7月進入市場銷售。該藥處於治療頭頸癌的臨床III期研究、治療晚期非小細胞肺癌患者的臨床II期研究、治療多發性骨髓瘤、結腸直腸癌、食道癌的臨床I/II期研究、治療直腸癌的臨床I期研究以及治療腦膜瘤的臨床前研究階段。
表2. Alpelisib用於治療乳腺癌的關鍵研發事件
數據整理自藥渡資料庫
臨床數據：
諾華宣布了一個振奮人心的三期臨床試驗結果：在至少一種內分泌治療失敗後的HR+/HER2陰性攜帶PIK3CA突變的晚期乳腺癌患者中，相比安慰劑+氟維司群，Alpelisb+氟維司群治療組的中位無進展生存期翻倍（11.0 個月VS. 5.7個月）。
這是一項入組了572名患者的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床III期試驗SOLAR-1 (NCT02437318)。受試者患有HR+/HER2-乳腺癌，且在芳香酶基抑制劑治療中或治療後乳腺癌進展或復發，其中341名乳腺癌患者攜帶PIK3CA突變。
在341名攜帶PIK3CA突變的患者中，169名患者接受了Alpelisb+氟維司群治療，172名患者接受安慰劑+氟維司群治療。結果顯示，Alpelisb聯合氟維司群治療延長了PIK3CA突變患者的無進展生存期（11.0個月VS. 5.7個月），Alpelisb聯合氟維司群的總緩解率優於安慰劑聯合氟維司群（35.7% VS. 16.2%）。
針對未攜帶PIK3CA突變的乳腺癌患者Alpelisib未顯示出治療效果。
Alpelisib可能的副作用有：高血糖、肺部問題、過敏反應、皮膚問題、腹瀉。
靶點介紹
乳腺癌是最常見於女性的一種癌症，超過70%的乳腺癌是HR+/HER2-乳腺癌，大約40%的HR+/HER2-乳腺癌患者會發生PIK3CA突變[2]。不過，研究表明，PIK3CA突變與乳腺癌的其他預後/臨床特徵包括組織學亞型，HR表達、Her2/neu受體狀態、腋窩淋巴結陽性、腫瘤分級和/或分期無關[3]。
PI3K是一類異二聚體脂質激酶，由催化亞基和調節亞基組成，所述亞基由獨立的基因編碼。PI3K是細胞生長、凋亡和轉化的重要調節劑。PI3K系列分為三大類（I、II、III），其中IA類PI3K由催化亞基PI3Kα、PI3Kβ或PI3Kσ和調節亞基p85組成。特別地，PI3Kα因為高頻率PIK3CA（編輯PI3Kα蛋白的基因）突變在腫瘤發生中起重要作用。PI3Kα與癌症有關的發現始於一項1995年的基因功能研究，該研究同時發現PIK3CA突變會活化腫瘤。
PI3K的活化導致磷脂醯肌醇4,5二磷酸（PIP2）產生第二信使磷脂醯肌醇3,4,5三磷酸（PIP3）（圖2A）。當PI3K被生長因子結合受體酪氨酸激酶（RTK）和PIP3激活後，便產生調節許多細胞功能的各種下遊途徑，包括參與腫瘤發展的細胞功能（圖2B）。圖2C展示了PIK3CA的功能結構域及最常見的細胞突變E542K、E545K和H1047R。PI3K通路的改變是腫瘤惡化、疾病進展和產生耐藥性的最常見原因[4]。
編碼PI3Kα的基因PIK3CA作為一種原癌基因在癌症中高頻突變，研究表明，平均15%的癌症會發生PIK3CA突變（見表3），其中26%的乳腺癌會發生PIK3CA突變。PIK3CA突變導致PI3K過度活化，促進腫瘤增殖、轉移和侵襲，導致不良預後[5]。因此，特異性PI3Kα抑制劑是藥物開發的理想目標。
表3.不同癌症類型的PIK3CA突變（參考資料6）
圖2. PI3K信號通路[6]
上市的PI3K抑制劑諾華的Alpelisib是首個用於治療乳腺癌的PI3K抑制劑，為抗乳腺癌藥物的研發提供了新的參考，也為乳腺癌患者帶來了新的選擇。
表4. 上市PI3K抑制劑
整理自藥渡資料庫
上市及在研PI3Kα靶向藥物
筆者在此統計了PI3Kα靶向藥物的研發情況，以供參考（檢索日期：2019年7月29日）。
頭頸癌是世界上常見的癌症之一，儘管美國FDA和歐洲藥品管理局 (EMA) 已經批准了PD-1藥物作為頑固性、復發性或轉移性頭頸癌的治療手段，但已上市的PD-1品種的應答率均低於20%。在PD-1藥物無應答的頭頸癌治療方面仍存在大量未被滿足的醫療需求。2018年12月19日，阿諾醫藥宣布其用於治療頭頸部鱗狀細胞癌的藥物-Buparlisib 的三期臨床方案草案及統計分析計劃草案獲得美國FDA認可，即將進入III期臨床試驗。同時，FDA同意阿諾醫藥在總有效率的期中分析結果達到預設的統計學意義時提前申報NDA，並將加速審評。
Voxtalisib Hydrochloride處於臨床二期，作為單一療法或組合療法治療惡性腫瘤。該化合物最初由Exelixis研發，於2009年授權給賽諾菲-安萬特。
Fimepinostat 在2015年因治療瀰漫大B細胞淋巴瘤獲得FDA孤兒藥資格。
DCBCI-0901最初由臺灣大學醫院及生物技術開發中心研發的，但是目前由Standard Chemical & Pharmaceutical進行開發。
表5. 國外PI3Kα藥物研發一覽
整理自藥渡資料庫
Copanlisib Hydrochloride由拜耳研發，於2017年9月獲美國FDA批准用於治療濾泡性淋巴瘤，該藥物在中國擬用於治療非霍奇金淋巴瘤的研究處於臨床III期。
在中國，諾華的Buparlisib用於治療乳腺癌的研究進度與國外保持一致。
表6. 國內PI3Kα藥物研發一覽
整理組藥渡資料庫
從研發狀況來看，諾華在發現新的乳腺癌化合物方面處於行業領先地位。
圖3. 布局PI3Kα藥物的企業及數量（整理自藥渡資料庫）
藥渡觀點
PI3K抑制劑作為抗癌候選藥物是製藥公司競相開發的焦點。目前，幾十種 PI3K抑制劑仍處於癌症治療的臨床試驗中，其中有同種型特異性PI3K抑制劑、泛PI3K抑制劑、雙PI3K/mTOR抑制劑。針對PI3K抑制劑家族，同種型特異性PI3K抑制劑是否由於泛PI3K抑制劑？Alpelisib的成功獲批至少說明特異性PI3Kα抑制劑對乳腺癌患者是有效的。目前無法定論Alpelisib是最有效的PI3K抑制劑，但是該研究至少提示我們，生物標誌物的開發在癌症精準治療方面特別重要，預測性標誌物能幫助患者定製最有效的治療方法，從而優化個性化醫療。
Alpelisib 是首個乳腺癌特異性PI3Kα藥物。該研究打開了乳腺癌臨床基因組學研究的大門，為晚期乳腺癌的治療提供了另一種參考方式，開啟乳腺癌分子分型新時代。
PI3Kα的過度活化直接與當前治療藥物的耐藥性和大多數人類癌症的預後不良相關。因此，PI3Kα是抗癌藥物開發的潛在靶標。製藥公司尤其是國內藥企應當增加在PI3Kα領域的研發投入，開發更多的藥物，為癌症患者帶來新的治療選擇。
縮略語：
PI3K，phosphoinositide3-kinase,磷脂醯肌醇3-激酶
PIP3，phosphatidylinositol 1,4,5-triphosphate，三磷酸肌醇
HR，hormone receptor，激素受體
HER2，human epidermal growth factor receptor 2，人表皮生長因子受體2
主要參考資料：
1. Christine Fritsch, etc. Characterization of the Novel and Specific PI3Ka Inhibitor NVP-BYL719 and Development of the Patient Stratification Strategy for Clinical Trials.Small Molecule Therapeutics, 2014, 13.
2. Setiawan V. W., etc. Breast cancer risk factors defined by estrogen and progesterone receptorstatus: the Multiethnic Cohort Study.AmJ Epidemiol,2009, 169.
3. Arcaro, A., etc. The phosphoinositide 3-kinase pathway in human cancer: Genetic alterations andtherapeutic implications.Curr Genomics, 2007, 8.
4. Cantley, L. C. The phosphoinositide 3-kinase pathway. Science,2002, 296.
5.Huang, C. H., etc. The structure of a human p110alpha/p85alpha complex elucidates the effects of oncogenic PI3Kalpha mutations.Science,2007, 318.
6. B Karakas, etc. Mutation of the PIK3CA oncogene in human cancers.British Journal of Cancer,2006, 94.
7. Samuels, Y. etal. High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers.Science, 2004, 554.
8. Campbell, I. G., etc. Mutation of the PIK3CA gene in ovarian and breast cancer.Cancer Res, 2004, 64.
9. Timothy A Yap, etc. Drugging PI3K in cancer: refining targets and the rapeutic strategies.Current Opinion in Pharmacology, 2015, 23.
10. FDA官網
11. 藥渡資料庫