PI3K信號通路在細胞的生長、分化、凋亡等方面發揮著重要作用，其中信號轉導的很多成員分子，都是癌症、免疫及控制血栓形成等過程中的關鍵藥物靶點。當人體中該信號通路被異常激活時，往往會導致癌症的發生。近年來，該通路已成為抗癌藥研發的重要靶點。
8月下旬，諾華的PI3K抑制劑alpelisib治療晚期乳腺癌在III期臨床研究SOLAR-1達到了主要終點。該研究在攜帶PIK3CA突變的HR+/HER2-乳腺癌患者中開展，這些患者接受芳香酶抑制劑治療（聯用或不聯用CKD4/6抑制劑）期間或治療後病情進展，數據顯示，與氟維司群相比，alpelisib聯合氟維司群顯著延長了無進展生存期（PFS）。在所發布的聲明中，諾華表示alpelisib是唯一一個PI3K α特異性抑制劑。
近日，全球醫藥健康領域行業諮詢及市場調研機構EvaluatePharma發文指出，諾華的這一表述並不正確。事實上，alpelisib是目前處於臨床試驗階段的4個α特異性PI3K抑制劑之一，其他的還包括：武田製藥處於II期臨床開發的TAK-117，以及來自上海海和藥物研究開發有限公司的HH-CYH33以及羅氏的RG6114，後兩者目前處於I期臨床階段。此外，還有兩個同時特異性靶向α和β異構體的PI3K抑制劑，其一是拜耳的BAY1082439，最近已完成治療晚期癌症的I期臨床，其二是Onconova的臨床前資產ON146040，不過該公司目前集中精力研發rigosertib，正在考慮將ON146040授出。
雖然諾華公司的說法是錯誤的，但該公司alpelisib確實是第一個顯示出具有可接受耐受性和潛在益處的α特異性PI3K抑制劑。今年6月，羅氏公布的taselisib臨床數據也說明了為什麼缺乏特異性是有問題的，taselisib最初在II期LORELEI臨床研究中治療ER+/HER2-乳腺癌表現出潛力。然而，在另一項臨床研究SANDPIPER中，taselisib僅顯示出了非常溫和的療效。羅氏稱taselisib具有一個不可接受的毒性，因為該化合物同時也靶向δ和γ亞基。最終，taselisib被放棄，羅氏轉而開發更具針對性的RG6114。
靶向β、δ、γ亞型的其他在研PI3K抑制劑
過去多年來，諾華在開發PI3K抑制劑方面也經歷了很多挫折。例如buparlisib，這是一種Pan-PI3K抑制劑，在乳腺癌臨床研究中失敗，目前正在探索血液學領域的治療潛力。諾華從羅氏taselisib的失敗中吸取了教訓，該公司藥物alpelisib在SOLAR-1研究中專門入組了PI3KCA突變的HR+/HER2-乳腺癌患者。據悉，PI3KCA突變導致了大約30%的HR陽性乳腺癌。
目前，SOLAR-1研究的完整數據尚未披露，諾華只是透露該研究達到了PFS主要終點，而且副作用與之前的研究一致。不過諾華表示，SOLAR-1的數據已足夠強大，可以開始監管文件的討論。而武田製藥正在開發TAK-117聯合sapanisertib（一種Torc1/2抑制劑）治療三陰性乳腺癌，該研究預計將在幾年後獲得數據，HH-CYH33和RG6114則處於更早的臨床階段。
值得一提的是，除了α特異性PI3K抑制劑之外，目前也有許多製藥公司開發針對β、δ、γ亞型的PI3K抑制劑（見下表）。
不過，PI3K的β、δ、γ亞型的突變與乳腺癌通常並不相關，主要是在血液病領域。來自吉利德的Zydelig（PI3Kδ抑制劑）和拜耳的Aliqopa（Pan-PI3K抑制劑）已經上市，分別用於慢性淋巴細胞白血病（CLL）和霍奇金淋巴瘤（NHL）的治療。（新浪醫藥編譯/newborn）
文章參考來源：Seeking alpha in PI3K inhibition