PI3K抑制劑—癌症治療新選擇

 

 

 

在人類腫瘤細胞中，PI3K–AKT–mTOR信號通路是最常見的失調通路。但這條通路又是如此重要，涉及到正常細胞的代謝、生長與繁殖，而腫瘤細胞也靠著這條通路維持著生長、轉移與擴散。在腫瘤細胞中，這條通路被異常激活，包括PIK3CA、PIK3R1、PTEN、AKT、TSC1、TSC2、LKB1 、MTOR等多種抑癌基因組發生改變。

臨床研究表明，靶向PI3K–AKT–mTOR通路的抑制劑對治療腫瘤有積極作用，包括PI3K 與AKT抑制劑、異構mTOR抑制劑與催化mTOR抑制劑都有顯著的抗腫瘤效果。目前已有40多種化合物進入臨床試驗，但只有兩個mTOR抑制劑temsirolimus 與everolimus、兩個PI3K抑制劑idelalisib與copanlisib被FDA批准上市。

雖然這類新型抑制劑尚未研究成熟，仍有很多問題需要解決，但是從目前情況來看，它們還是有著明顯的優點，該類藥物可以利用生物標誌物來確定用藥，以滿足個體化與精準治療。下面讓我們詳細了解該類抑制劑。

mTOR抑制劑

mTOR是絲氨酸和蘇氨酸蛋白激酶，具有兩種蛋白質複合物亞型，mTORC1與mTORC2。mTOR通路是哺乳動物代謝調節的中樞，參與多種細胞與組織的生理活動。活化mTORC1使其下遊通路PI3K和AKT增加蛋白質、脂質和核苷酸的合成，減少細胞自噬；mTORC2也是通過調節下遊激酶延長細胞壽命。mTOR抑制劑主要包括變構mTOR抑制劑(Allosteric mTOR inhibitors)與mTOR激酶抑制劑(mTOR kinase inhibitors)。

Temsirolimus是變構mTOR抑制劑雷帕黴素的前藥，可以通過靜脈注射發揮藥效。2007年，由美國FDA批准上市，用於治療晚期腎細胞癌(RCC)。Temsirolimus與FKBP-12蛋白結合，形成的蛋白-藥物複合物，抑制 mTOR 控制細胞分裂， 導致腫瘤細胞在 G1期生長停滯。在腎細胞癌細胞株的體外試驗中，該藥可抑制 mTOR 的活性，導致低氧誘導因子 HIF-1、HIF-2α及血管內皮 生長因子的水平降低。Everolimus是另一種雷帕黴素衍生物，於2009年由美國FDA批准上市。該藥可以用於多種癌症的治療，包括晚期腎細胞癌、停經後乳腺癌、胰腺神經內分泌瘤等。與白蛋白結合的雷帕黴素納米微粒注射劑目前處於臨床試驗II期，研究表明，該藥對低磷血症、貧血、血小板減少症有治療作用，對晚期腎細胞癌有部分應答。

非變構mTOR抑制劑可以競爭性地抑制mTOR激酶，包括mTORC1 與mTORC2，所以也叫mTOR激酶抑制劑。該類抑制劑可以阻止由 mTORC1抑制劑造成的AKT活化形成的反饋調節，所以，該類藥物比mTORC1抑制劑具有更強的抑制效果。

Vistusertib是mTORC1 與mTORC2抑制劑， 主要集中在對瀰漫性大B細胞淋巴瘤與乳腺癌的研究，目前處於臨床試驗II期，研究顯示，該藥與fulvestrant相比，卻未能證明對雌激素受體(ER)陽性晚期或轉移性乳腺癌患者有益。Sapanisertib也為口服mTORC1/2雙重抑制劑，已通過臨床試驗I期的安全性與耐受性評價，目前正在進行多種實體瘤、淋巴瘤、多發性骨髓瘤的臨床試驗II MATCH期研究。也有其他mTORC1/2抑制劑處於開發中，但它們的臨床試驗效果卻不盡理想。

理論上，mTOR激酶抑制劑具有雙重抑制mTORC1/2的效果，也具有良好的耐受性，但是在實際臨床研究中卻不能表現出更好的活性。mTORC1抑制劑已上市多年，其治療效力已得到充分的證明。將來哪種抑制劑會更勝一籌，目前仍是霧裡看花。

Pan PI3K 抑制劑

Pan PI3K 抑制劑目前抑制4種PI3K亞型，即PI3Kα、PI3Kβ 、PI3Kγ與 PI3Kδ。這些化合物具有廣譜的活性，但也具有脫靶風險與毒性。目前，除了copanlisib之外，由於活性問題或安全性考慮，沒有panPI3K抑制劑被批准用於臨床。

Buparlisib由Novartis公司研發，是一種可口服的高效的panPI3K抑制劑，也是目前經歷測試最多的Pan-PI3K抑制劑。在III期BELLE-2試驗數據顯示，聯用buparlisib 與fulvestrant可以增加絕經後乳腺癌患者的生存率。

BGT226是Pan？PI3K與mTOR的雙重抑制劑，目前已進入臨床試驗I期。理論上，雙重抑制劑會有更強的抑制效果，但是不出意外的話，這類藥物的毒性也是成倍增加。

PI3Kα是PI3K四個亞基之一，在PI3K通路中起到重要作用，目前，已有多個抑制劑進入臨床試驗。Alpelisib由Novartis公司研發，目前已進入臨床III期研究，主要用於乳腺癌的治療。其他PI3Kα抑制劑也陸續進入臨床試驗，Takeda公司的TAK-117與Roche公司的GDC-0077/ RG6114，將是Alpelisib的有力競爭者。

作為PI3Kβ抑制劑的GSK2636771，用於治療PTEN實體瘤，目前處於臨床試驗I/IIa FTIH 研究中。另一種PI3Kβ抑制劑，SAR260301對多種晚期實體瘤的治療正在研究中，藥動學表明，SAR260301在體內排出迅速，不能作為長效的抑制劑。

PI3Kγ抑制劑不僅具有抗腫瘤活性，也可以增加免疫檢查點抑制劑的活性，恢復腫瘤細胞對免疫細胞的敏感性。IPI-549是一種口服的PI3Kγ抑制劑，單獨使用或與免疫檢查點抑制劑nivolumab聯用，用於治療多種癌症或者黑色素瘤。

PI3Kδ在B細胞信號轉導中起重要作用，在多種血液惡性腫瘤中扮演重要角色。目前PI3Kδ選擇性抑制劑idelalisib已獲批准，與rituximab聯用，用於治療慢性淋巴細胞白血病(CLL)。Duvelisib是另一種高效的PI3Kγ與 PI3Kδ抑制劑，目前已進入臨床試驗III期。

AKT抑制劑

AKT，又稱為蛋白激酶 B(PKB)，是一類絲氨酸 /蘇氨酸激酶，屬於AGC激酶家族，與 PKA(蛋白激酶A)和 PKC(蛋白激酶C)具有高度同源性。AKT包含3種亞型：AKT1、AKT2 和 AKT3，每種亞型都 有獨特的功能和表達圖譜。AKT有許多結合位點， 影響mTORC1的活性，進而調節下遊的PI3K-AKT-mTOR信號通路。

MK-2206具有抑制AKT1、AKT2的活性，較少地抑制AKT3。臨床研究發現，該藥對晚期實體瘤並無明顯響應；在一項乳腺癌研究中，MK-2206可以改善患者的CR率。Miransertib是另一種AKT抑制劑，對多種實體瘤的作用正在研究中。ARQ 751作為下一代變構Pan-AKT抑制劑與Miransertib有較大的差別，目前已經進行了對多種實體瘤的劑量研究，臨床前試驗表明，該藥對多種蛋白PIK3CA、PIK3R、AKT1E17K、PTEN具有明顯的抑制作用。另外，有TAS-117作為非ATP競爭性AKT抑制劑正處在臨床I期研究中，Uprosertib作為ATP競爭性AKT抑制劑也處於臨床I期，正開展多種晚期實體瘤試驗研究。

展望

目前，大多數PI3K–AKT–mTOR通路抑制劑雖已進入臨床試驗，但對其中的一些問題仍處於爭論狀態，之後的臨床試驗數據將會呈現答案。目前，多重抑制劑與單一抑制劑這兩類藥物的治療效果仍在爭論之中，對於該類藥物的安全性與毒性目前認知也比較少，對於研發低毒高效的藥物仍有很長的探索之路。(生物谷Bioon.com）