PD1檢查點抑制劑能否改善癌症患者的預後?

程序性細胞死亡1（PD1）檢查點抑制劑是一類抗癌藥物，正在成為癌症的一線治療手段。

程序性細胞死亡1（PD1）檢查點抑制劑療法是針對免疫檢查點的癌症免疫療法的一種形式。PD-1是與PD1配體1相互作用的跨膜程序性細胞死亡蛋白。在發表於《美國醫學會雜誌》上的一項研究中，研究人員試圖找到PD-1檢查點抑制劑的最佳組合，以改善癌症患者的結局，這是因為組合使用的抗癌藥具有增加殺傷腫瘤細胞的潛力。這項橫斷面研究是根據98項臨床試驗進行的，涉及24,915例轉移性癌症患者。

對PD01或PD-L1檢查點抑制劑進行了臨床試驗，六種PD-1檢查點抑制劑有：atezolizumab、avelumab、cemiplimab、durvalumab、nivolumab和pembrolizumab。以客觀反應率衡量臨床效果，生成了Z分數，該分數可測量觀察到的客觀反應率與計算得出的客觀反應率之間的差異。計算觀察到的客觀緩解率和極樂估計的客觀緩解率之間的差異，作為臨床協同作用的量度。

檢查聯合治療的客觀緩解率以及PD-1檢查點抑制劑單藥的客觀緩解率。在319個結果中，有82.7％的結果顯示客觀反應率有所提高，這意味著大多數試驗都表明將兩種抗癌藥聯合使用具有益處。這意味著所有試驗的Z分數均為0.0430。PD-1檢查點抑制劑聯合試驗中臨床協同作用的度量為零，化療的Z分數最高。有針對免疫協同作用的化學療法和靶向療法。

臨床醫生很可能會選擇客觀反應率最高的癌症療法。Z分數較高的藥物將使癌症患者受益最大，特別是如果他們也具有較高的客觀反應率。最有效的療法是化學療法，因為它具有最高的客觀反應率。

這項研究有很多問題。首先，客觀反應率並不一定等於無進展生存期和總生存期。早期客觀反應率的分析為橫斷面研究提供了最廣泛、最早的數據集。這項橫斷面研究需要在未來的隨機試驗中進一步驗證。

大多數與PD-1檢查點抑制劑的聯合試驗均導致客觀緩解率高於預期，這種現象發生在多種化合物、具有廣泛的作用機制。這是一個關鍵發現，因為它意味著PD-1檢查點抑制劑將繼續作為與所有類型的抗癌藥物聯合使用的核心部分而發展。

數百項臨床試驗正在測試聯合療法是否可以提高免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤活性。最近報告和批准的涉及免疫檢查點抑制劑的組合益處是通過解決藥物反應性。

免疫檢查點抑制劑改善了許多類型癌症的存活率，為了提高對ICI的反應率和持久性，正在進行數百項藥物組合臨床試驗。激發這些試驗的一個重要假設是靶向藥物、細胞毒性化學療法和免疫療法本身可以通過多種機制增強免疫檢查點抑制劑的反應性，包括增加腫瘤的免疫原性。

期望患者對聯合用藥的反應比對單藥更好。但是，正如Emil Frei在1961年所描述的，藥物組合也可以通過獨立作用賦予臨床上有意義的收益，即使沒有藥物的累加或協同效益，患者也會受益（以人群平均結果衡量，例如中位無進展生存期-PFS）。

在通過獨立作用改善單藥治療的藥物組合中，患者主要或完全受益於對他們最有效的單一藥物。患者的抗癌藥物反應程度差異在各種藥物類別和腫瘤類型中無處不在。

患者的整體平均反應得到改善：聯合多種藥物可增加每位患者對組合中任何一種藥物具有臨床意義的抗腫瘤效果。

僅當聯合療法的活性超過使用單藥獨立作用無效的假設時，才證明對個體患者具有累加或協同效益（此處「單藥」在某些情況下也可能是低階組合）。例如，最近發現，化療加貝伐珠單抗在多種腫瘤類型中均表現出累加或協同作用，但許多批准用於癌症的藥物組合可提供與藥物獨立性相一致的益處。最近已經認識到，與PD-1和CTLA-4抑制劑聯用可通過增加臨床上有意義的單藥應答機會來帶來收益。

將組合療法及其成分的無進展生存期（PFS）曲線數位化，獨立性無效假設下的PFS是通過隨機抽樣單藥PFS持續時間（相關性ρ= 0.3±0.2以說明部分交叉耐藥性）計算得出的，並分配每個模擬患者中兩個採樣PFS值中較長者，然後重複以建立患者響應的分布。

（臨床試驗觀察和獨立活性預測的組合療法無進展生存期。假設每名患者的PFS是兩種可能反應中最好的，將每種聯合療法（藍色）觀察到的無進展生存期與該組合的成分（綠色和洋紅色）的PFS分布預期值進行比較，黑線和灰色範圍，反映出反應相關性的不確定性（ρ= 0.3±0.2）或交叉耐藥性。2L和2L +表示來自二線或更晚治療的患者數據；所有其他數據均來自先前未接受過治療的轉移或晚期癌症患者。TPS：PD-L1腫瘤比例評分；CPS：PD-L1綜合比例得分）

儘管回顧性研究存在固有的局限性，但迄今報導的任何試驗數據均沒有證據表明免疫檢查點抑制劑與其他藥物具有協同作用或累加作用。這似乎與臨床前模型的報告相矛盾。為什麼會出現這種情況？儘管臨床前數據可能會造成廣泛的誤導，但在患者人群中，對個別藥物的反應變異性足夠高，以致很少有患者會從兩種藥物中獲得足夠的獲益，以增加或協同影響療效。將來應該可以使用更好的治療前生物標誌物和治療藥物反應的測定方法來檢驗這一預測。

這些發現的當前和未來含義是什麼？首先，藥物獨立性為設計具有可預測活性的新免疫檢查點抑制劑組合提供了有意義的合理策略，隨著可能組合數量的增加，這是可以期望的。當前數據表明，如果獨立性的預期收益不足以進行新的組合，則可能會失敗。不良反應仍然是主要的未知因素，必須研究預測、預防或減輕毒性的更好方法。

其次，在疾病快速發展的患者中，二線治療可能不可行（由於功能狀態下降），聯合使用藥物可提供更多有效的治療機會。但是，總的來說，同時服用更多藥物絕非必要，有序治療或生物標誌物指導的治療選擇值得進一步研究。

第三，將患者更好地分層以克服患者差異，這在藥物相互作用中發揮了主導作用。這涉及藥物組合使用的生物標誌物，從而確定有機會從累加性或協同作用中受益的患者。鑑於患者反應難以預測，更可取的可能是先使用多種藥物組合，然後再根據治療無活性的證據撤出一種或多種藥物。

參考文獻：

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