前言
抑制性受體（IRs）的上調，如CTLA-4（細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4）和PD-1（程序性死亡受體1）是一種重要的細胞內在機制，它控制自體的免疫反應，以維持免疫穩態和防止自身免疫。然而，利用檢查點機制逃避抗腫瘤免疫反應是癌症的一個主要特徵，2018年諾貝爾醫學獎因此授予James Alliso和Tasuku Honjo。他們的基礎科學研究表明，這些IRs是免疫調節的主要機制，通過檢查點阻斷可以重新激活功能失調的抗腫瘤免疫，是抗癌免疫治療的有效靶點。在慢性病毒感染的背景下，IRs在T細胞上呈高水平和持續表達，使T細胞逐漸喪失了反應性、細胞因子釋放和增殖的能力，這些特徵與持續抗原刺激後的CD8+或CD4+腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的特徵相同。第一個被批准用於臨床的突破性免疫檢查點藥物是ipilimumab（CTLA-4的單克隆抗體），它能誘導轉移性黑色素瘤顯著消退，長期生存率為21%。然而，在使用ipilimumab治療的患者中觀察到了實質性治療誘導的免疫相關不良事件（irAEs）。用單克隆抗體nivolumab或pembrolizumab靶向PD-1可提高客觀響應率（ORR），並有助於減輕嚴重程度；這包括以前無法治療的腫瘤，如晚期非小細胞肺癌（NSCLC）。以PD-1的配體PD-L1為靶點的免疫療法也獲得了類似的臨床反應，特別是在PD-L1高表達的患者中。雖然聯合應用ipilimumab和nivolumab可顯著提高轉移性黑色素瘤的ORR至40%，但大多數患者都有明顯的irAEs。
儘管有上述的免疫檢查點抑制劑表現出很好的腫瘤免疫治療的效果，但只有一小部分患者（約10–30%）表現出長期、持久的反應，而對於許多其他腫瘤類型，如胰腺癌，患者對免疫療法表現出完全的抵抗。一些患者可能對當前的免疫治療方案產生耐藥性，因此需要進一步針對新的IRs和配體進行聯合阻斷。目前，新一波的檢查點治療藥物正在進行臨床試驗，早期I-II期研究的初步結果令人鼓舞。然而，這些新靶點的生物學性質複雜，還不完全清楚。了解IR-配體的相互作用對於合理設計檢查點免疫療法以最大限度地提高治療效果至關重要，而全面了解其生物學特性及其對抗腫瘤免疫反應的影響可能是實現最佳臨床應用的必要條件。
LAG-3
LAG-3（CD223）在T細胞激活後表達，作為防止過度激活的檢查點。與其他IRs一樣，腫瘤微環境（TME）內持續的抗原刺激會導致LAG-3的持續表達，並與功能失調的CD8+TIL的耗竭有關，導致細胞因子釋放和細胞溶解活性的嚴重降低以及無法增殖。在幾種小鼠腫瘤模型中觀察到LAG-3和PD-1在腫瘤內T細胞上的共表達，並且雙阻斷劑協同抑制腫瘤生長的作用比任何一種單一療法都要大。因此，LAG-3和PD-1的共同表達與患者腫瘤內T細胞功能障礙相關。
LAG-3也由胸腺誘導的調節性T細胞（Treg細胞）亞群結構性表達，這有助於它們發揮最大的抑制活性。然而，在非肥胖糖尿病模型中，LAG-3缺陷的Treg細胞比LAG-3+的Treg細胞更好地控制糖尿病的發病，這表明LAG-3對Treg細胞的作用可能依賴於組織和環境。此外，小鼠中的漿細胞樣樹突狀細胞，以及自然殺傷細胞（NK）、iNKT細胞和B細胞中都有LAG-3的高表達。然而，LAG-3對這些細胞的功能，尤其是在TME中，尚不清楚。
LAG-3的胞外區在結構上與共受體CD4相似，具有四個免疫球蛋白超家族結構域（D1-D4），D1結構域中含有一個額外的富含脯氨酸的環狀結構，該環是LAG-3與主要組織相容性複合體（MHC）Ⅱ類分子結合所必需的，其親和力高於CD4。MHCⅡ類分子可以在腫瘤上異常表達，而LAG-3的參與可保護黑色素瘤細胞免於凋亡。雖然MHCⅡ類分子被描述為LAG-3的典型配體，使用抗LAG-3的單克隆抗體（克隆C9B7W）與小鼠LAG-3的研究表明，C9B7W與D2結構域結合而不破壞LAG-3–MHCⅡ相互作用，研究表明C9B7W可誘導與增強T細胞增殖和效應器功能相關的抗腫瘤反應。這表明，與MHCⅡ結合對於LAG-3的功能可能不是必需的，而是增加了可能存在其他配體的可能性，特別是在LAG-3對CD8+TIL的作用方面。儘管LAG-3的下遊信號轉導機制尚未闡明，但胞內結構域，尤其是KIEELE基序，對於LAG-3對T細胞的負調控活性是不可或缺的，但它缺乏與其他IRs相關的典型基於酪氨酸的抑制基序。
在腫瘤相關基質細胞上表達的Galectin-3和腫瘤細胞表達的凝集素LSECtin（肝竇內皮細胞凝集素）被認為是LAG-3的配體。兩者通過糖基化位點與LAG-3相互作用，阻斷這種相互作用可增強CD8+T細胞產生IFN-γ。此外，纖維蛋白原相關蛋白FGL-1與LAG-3的D1和D2結構域結合，不影響MHC-Ⅱ結合。FGL-1是一種可溶性因子，通常在肝臟低水平表達，但在某些實體瘤中有高表達。與C9B7W相當，FGL-1的中和作用可顯著降低MC38小鼠結腸腺癌腫瘤的生長；這表明LAG-3–FGL-1相互作用可能是一種有用的新的治療靶點。
早期基於LAG-3的臨床試驗主要集中在一種重組的二聚體LAG-3免疫球蛋白融合蛋白（IMP321），該蛋白通過MHCⅡ刺激激活單核細胞和樹突狀細胞。到目前為止，這些試驗只報導了輕微的臨床反應。所有其它的LAG-3靶向策略都集中在針對LAG-3的抑制性抗體，目前至少有10種處於臨床和臨床前開發階段，作為單藥治療或與PD-1/PD-L1聯用。
第一個進入臨床的LAG-3抑制性單抗是relatlimab，它阻斷了LAG-3與MHCⅡ的相互作用。在一項評估relatlimab聯合nivolumab耐受性的I-Ⅱ期研究中，晚期黑色素瘤患者的ORR為11.5%，這些患者在先前的抗PD-1或抗PD-L1的免疫治療後疾病進展。此外，在這一隊列中，無論PD-L1狀態如何，TIL表達LAG-3的患者的ORR（>1%；18%ORR）比LAG-3陰性患者（<1%，5%ORR）高3倍以上。這表明LAG-3在TIL上的表達可作為臨床療效的預測性生物標誌物。雖然先前未報告是否經過抗PD-1或抗PD-L1治療，但LAG525（抗LAG-3）和spartalizumab（抗PD-1）聯合用藥在121例實體惡性腫瘤患者中的12例（9.9%）產生持久響應，包括8例間皮瘤患者中的2例（25%）和5例三陰性乳腺癌患者中的2例（40%）。然而，該試驗設計缺少spartalizumab單藥治療組，且未報告LAG525單藥治療患者的療效，因此該藥靶向LAG-3的作用尚不清楚。
為了進一步利用靶向PD-1和LAG-3或PD-L1和LAG-3的協同效應，研究人員已經開發了幾種雙特異性抗體，用單一藥物的同時阻斷兩種抑制途徑。FS118是一種結構獨特的雙特異性抗體，抗體部分由抗PD-L1組成，其Fc區域替換為具有抗LAG-3功能的Fc結構。體外研究表明，FS118比單獨抗PD-L1更好地增強了MHCI類限制性肽刺激的CD8+T細胞的激活；這表明FS118的生物活性獨立於LAG-3-MHCⅡ的相互作用。FS118替代物的小鼠模型臨床前分析表明，這種替代物具有與抗PD-L1和抗LAG-3雙重給藥相當的抗腫瘤活性。由於LAG-3和PD-L1在不同的細胞上表達，FS118也有望成為促進T細胞-APC和T細胞-腫瘤相互作用的橋梁。
MGD013是一種LAG-3–PD-1的雙特異性抗體，其通過二硫鍵橋和一個短連接體共價連接兩個抗體可變域之間的兩條多肽鏈，從而形成異二聚體。這些雙特異性藥物的臨床結果是非常值得期待的，特別是如果雙特異性藥物比單克隆抗體聯合治療更有效。此外，FS118和MGD013在結構設計上的差異，以及靶向PD-1與靶向PD-L1的任何不同後果，將促進對其進一步的臨床前和臨床開發。
LAG-3是作為腫瘤免疫治療靶點進行臨床研究的第三個IR，儘管LAG-3的單抗抑制劑在臨床試驗中進展迅速，但是許多與LAG-3生物學相關的重要問題仍然沒有得到解答。（a） 目前開發中的LAG-3抑制劑藥物達到最佳阻斷LAG-3-MHC-Ⅱ的相互作用了嗎？MHCⅡ一直是唯一的研究焦點，但是這些新發現的配體給LAG-3在TME中的功能增加了一層有趣的複雜性。這些藥物可能不能完全阻斷LAG-3-配體的相互作用，這可能導致LAG-3介導的免疫抑制不完全。因此，設計阻斷所有LAG-3相互作用的免疫療法可能會帶來更大的療效。（b） 靶向LAG-3對不同腫瘤浸潤細胞亞群有什麼影響？雖然阻斷LAG-3在TME中逆轉T細胞衰竭的作用已經被廣泛研究，但是LAG-3對其他細胞亞群的作用卻知之甚少。目前尚不清楚Treg細胞上的LAG-3是最大化了它的抑制功能？還是導致了TME中的它的功能障礙？為了全面了解和預測LAG-3靶向免疫治療的反應性，必須了解阻斷LAG-3對多種腫瘤內細胞群的累積效應。（c） LAG-3和PD-1雙重阻斷後協同作用的基本機制是什麼？聯合阻斷顯著提高抗腫瘤免疫，但其機制尚不清楚。更深入的理解可能會發現新的生物標誌物，這些標誌物有助於對聯合阻斷治療敏感的患者進行區分。（d） LAG-3是如何工作的？LAG-3的下遊信號傳導機制仍然是個謎，這突出了對這個問題進行研究的重要性。
TIM-3
TIM-3（CD366；也稱為HAVCR2）是一種跨膜蛋白，最初在CD4+TH1輔助性T細胞和CD8+Tc1細胞毒性T細胞上特徵性表達，並在具有增強抑制功能的Treg細胞亞群上結構性表達。TIM-3也可由先天免疫細胞的成員表達，如樹突狀細胞、NK細胞、單核細胞和巨噬細胞。與LAG-3一樣，TIM-3被認為是一種同時控制抗病毒免疫和抗腫瘤免疫的IR 。它在功能失調的T細胞上表達，與多種癌症的預後不良有關，包括黑色素瘤和NSCLC。
一項研究表明，TIM-3的抑制功能需要與粘附蛋白CEACAM-1（癌胚抗原相關細胞粘附分子1）的異二聚體順式和/或反式相互作用。在結直腸癌患者中，CD8+TIL上CEACAM-1和TIM-3的共表達與IFN-γ的生成減少有關，並與疾病進展相關。儘管阻斷CEACAM-1–TIM-3相互作用可改善CT26結腸癌腫瘤小鼠的抗腫瘤免疫反應，但仍需進一步的臨床前研究來確定將這種相互作用作為免疫治療靶點的相關性。
已知還有三種配體結合TIM-3並調節抗腫瘤免疫：galectin-9、磷脂醯絲氨酸（PtdSer）和HMGB1。Galectin-9與TIM-3的糖鏈結合，通過誘導細胞凋亡來調節TH1細胞的免疫功能，這可能會阻礙抗腫瘤免疫。TIM-3還通過與PtdSer的相互作用促進TME中凋亡小體的清除。最後，HMGB1是一種損傷相關的分子，也被稱為警報素，它能觸發危險信號，與腫瘤浸潤的DCs上豐富的TIM-3結合。HMGB1–TIM-3相互作用削弱了由Toll樣受體和胞質傳感器介導的對核酸的固有免疫反應，這阻礙了DNA疫苗和細胞毒性化學療法的療效。
TIM-3的上調與耐藥機制有關，在一組對cetuximab治療無效的頭頸部鱗狀細胞癌患者中觀察到TIM-3的上調。此外，據報導，非小細胞肺癌患者上調TIM-3作為對PD-1阻斷劑的適應性抵抗機制。各種小鼠腫瘤模型的臨床前研究表明，雖然抗TIM-3單藥治療可適度改善腫瘤控制，但與抗PD-1或抗PD-L1聯合治療才可顯著減輕腫瘤負荷並提高抗腫瘤免疫應答。根據這些臨床前觀察結果，目前有幾種針對TIM-3的免疫治療藥物作為單一療法或與抗PD-1或PD-L1的藥物聯合進行臨床試驗。其中包括LY3321367（anti-TIM-3）單獨或與LY3300054（抗PD-L1）聯合使用，在晚期實體瘤患者的一期研究中評估。初步數據顯示，LY3321367不僅具有良好的耐受性，而且在兩名患者中誘導了>20%的腫瘤消退。
抗TIM-3的雙特異性抗體也被開發出來。RO7121661（抗TIM-3和PD-1的雙特異性抗體）和LY3415244（抗TIM-3和PD-L1的雙特異性抗體）目前正在進行臨床研究。鑑於以TIM-3和PD-1為靶點的組合療法所觀察到的臨床前療效，以及靶向PD-1和靶向PD-L1之間的潛在差異，這些試驗的初步結果令人期待。
由於TIM-3生物學的複雜性，幾個關鍵問題仍然存在。（a） 每種TIM-3配體的相對貢獻和重要性在哪裡？鑑於TIM-3潛在配體的數量，必須確定哪些TIM-3-配體相互作用在各種癌症類型中佔主導地位，以最佳地對抗TIM-3介導的抗腫瘤免疫調節。一項臨床前研究表明，TIM-3的功能性抗體幹擾PtdSer和CEACAM-1的結合，但不幹擾galectin-9的結合。事實上，目前在臨床和臨床前開發的大多數TIM-3靶向藥物主要是為了阻斷TIM-3與PtdSer的相互作用。目前，還沒有一種TIM-3靶向藥物能特異性阻斷免疫調節TIM-3–HMGB1的相互作用，這種相互作用在阻礙抗腫瘤免疫方面的相關性尚不清楚。廣泛阻斷多種TIM-3-配體途徑的新型藥物的設計可以進一步提高現有組合免疫療法的療效，從而提高患者的生存率。然而，必須注意的是，因為這些配體都不是TIM-3特異性的，因此阻斷這些相互作用可能會產生額外的影響。（b） 阻斷TIM-3對其下遊信號有什麼影響？儘管這一點還不完全清楚，但TIM-3信號通路與PD-1或CTLA-4不同，因為TIM-3不包含典型的抑制基序（如免疫受體基於酪氨酸的抑制基序），因此阻斷TIM-3可能在功能上並不是多餘的；這表明組合療法可能更有效。（c） 靶向TIM-3是否比阻斷PD-1或CTLA-4更容易導致irAEs？與CTLA-4或PD-1缺陷小鼠不同，TIM-3缺陷小鼠或抗TIM-3治療小鼠不表現出系統性自身免疫性；這與TIM-3阻斷劑治療患者的低毒性一致。然而，在博萊黴素誘導的肺纖維化模型中，抗TIM-3治療由於抑制凋亡細胞清除而加劇了肺部炎症和纖維化，這與TIM-3在與PtdSer的作用中一致。對此類副作用必須在臨床上密切觀察和了解。
TIGIT和PVR受體家族的其它成員
TIGIT（Vstm3）是免疫球蛋白超家族的一員，2009年首次被鑑定為IR。TIGIT屬於脊髓灰質炎病毒受體（PVR）家族，其它還包括PVR（CD155），以及CD96、CD112（PVRL2）、CD112R（PVRIG）和CD226（DNAM-1）。TIGIT、CD96、PVRIG和CD226主要在T細胞和NK細胞上表達，在樹突狀細胞和腫瘤細胞上也發現了CD155和CD112，這兩種配體的過表達與胰腺癌患者術後預後較差有關。TIGIT和PVRIG在激活T細胞後表達，以介導細胞內在抑制效應，TIGIT同時也會抑制NK細胞的細胞毒性。TIGIT在Treg細胞上的表達與抑制能力的增強有關，TIGIT的激活增加了抑制分子IL-10和Fgl2（纖維蛋白原樣蛋白2）的表達。TIGIT在人腫瘤內Treg細胞上也有高表達。然而，需要進一步的研究來了解TIGIT在Treg細胞中的複雜作用與其在效應T細胞中的作用。
有趣的是，PVR家族的成員具有高度的互動性，並且根據特定環境和細胞類型的結合或配對組合來發揮共同刺激或共同抑制作用。例如，當CD226–CD155相互作用介導增強T細胞和NK細胞毒性的共刺激反應時，TIGIT結合其配體以介導共同抑制效應。此外，TIGIT與CD155/CD112具有更高親和力，從而與CD226競爭，它甚至可以在順式結構中與CD226結合以破壞共刺激信號，從而產生顯性抑制效應。另外，PVRIG與CD112結合後對T細胞也有協同抑制作用。
在TME中，TIGIT在許多癌症類型（如黑色素瘤）中的CD8+TIL高度上調，腫瘤內Treg細胞上TIGIT表達與CD226表達的比率增加與預後不良相關。有趣的是，TIGIT似乎也有調節腫瘤浸潤微生物群介導的抗腫瘤免疫的作用。結直腸癌中核梭桿菌的豐度顯著升高，與患者預後差和高復發率相關。核梭桿菌毒力因子Fap2與TIGIT作用於T細胞和NK細胞，從而消除它們的效應功能。PVRIG在CD4+TIL和CD8+TIL以及從卵巢癌、肺癌和乳腺癌分離的瘤內NK細胞上也有特別高水平的表達。這些觀察結果為治療幹預提供了多種機會，主要集中在對TIGIT和PVRIG的阻斷單抗的開發上。
七種TIGIT靶向療法目前正在進行早期臨床試驗：MK-7684、AB154、tiragolumab、BMS-986207、etigilimab、ASP8374和BGB-A1217。此外，COM-701（anti-PVRIG）可促進體外人T細胞的增殖和細胞因子的產生。在體外，阻斷TIGIT和PVRIG協同促進T細胞產生IFN-γ和TNF，這表明TIGIT-PVR和CD122-PVRIG使用不同的途徑協同調節T細胞功能。抗小鼠PVRIG與抗PD-L1聯合治療，可改善CT26模型的抗腫瘤反應，這進一步擴大了PVR家族的潛在治療靶點。
鑑於TIGIT和PVRIG的複雜生物學特性以及它們在TME的多個細胞亞群中的廣泛表達，關鍵問題仍有待解決。（a） TIGIT阻斷主要影響哪些細胞類型？雖然所有T細胞在體外通過T細胞抗原受體刺激後均可上調TIGIT和CD226，但TIGIT主要在腫瘤中耗竭的PD-1+CD8+T細胞亞群上表達，並且通常在大多數患者的腫瘤內Treg細胞上表達。此外，TIGIT相對於Treg細胞表面CD226的表達顯著上調，以防止CD226–PVR介導的Treg細胞抑制功能的失調。此外，一項研究表明，通過TIGIT的信號傳遞促進轉錄因子FoxO1定位到細胞核，這表明TIGIT在維持Treg細胞穩定性方面具有關鍵作用。有趣的是，儘管先前觀察到CD8+TIL對TIGIT和PD-1的有效雙重阻斷的要求，但通過使用Rag1–/–重組模型對CD8+T細胞特異性TIGIT缺失並不能增強抗腫瘤免疫。這些觀察結果表明，TIGIT在其他細胞群上的表達可以彌補TIGIT在CD8+TILs上的缺失，因此Treg細胞可能是TME抗TIGIT治療的主要靶點。更全面地了解TIGIT和PVR家族的相互作用和功能是一個重要的未來目標。（b） PVRIG的相對重要性是什麼？PVRIG和TIGIT之間的協同機制是什麼？關於PVRIG的作用方式和它與TIGIT的比較以及與TIGIT的關係，人們知之甚少。這一點很重要，因為它影響到雙重TIGIT-PVRIG阻斷是簡單地值得去做還是絕對必要的。（c） irAEs是針對TIGIT和/或PVRIG的結果嗎？由於TIGIT和PVRIG在TME中高度上調，TIGIT-PVRIG阻斷可能導致較輕的irAEs。然而，鑑於TIGIT對外周Treg細胞的作用，必須徹底評估其潛在毒性。有了這樣一個複雜的TIGIT-PVRIG相互作用網絡，進一步的研究將有助於對這個複雜家族的完整功能理解，並產生最佳的腫瘤免疫治療方法。
B7家族的成員
目前，B7家族共有10個成員：B7-1（CD80）、B7-2（CD86）、B7-H1（PD-L1）、B7-DC（PD-L2）、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5（VISTA）、B7-H6和B7-H7。雖然PD-L1是臨床上研究最廣泛的抑制性配體，但研究表明其他家族成員同樣被腫瘤細胞利用以逃避免疫監視。這裡重點討論B7家族的三個成員（B7-H3、B7-H4和B7-H5）的生理作用，這些成員已經進入臨床，通過新的癌症免疫療法進行靶向治療。
B7-H3、B7-H4和B7-H5的表達譜差異很大。B7-H3廣泛表達於非造血細胞，如成纖維細胞和上皮細胞，但也可在T細胞和NK細胞上誘導表達。儘管B7-H4轉錄產物廣泛分布於許多正常組織中，但B7-H4的細胞表面表達受到更嚴格的調控，通過刺激T細胞、B細胞、單核細胞和DCs誘導產生。B7-H5的表達主要局限於造血細胞，在Treg細胞和髓系細胞中表達最高。在TME中，B7-H3和B7-H4在包括NSCLC在內的各種癌症中異位表達，與疾病預後差和生存率差有關。B7-H5主要表達於腫瘤相關的巨噬細胞而非腫瘤本身，並且在接受抗PD-1治療的黑色素瘤患者中與獲得性耐藥有關。
目前對這些B7家族配體的受體及其下遊信號轉導知之甚少。雖然TLT2（在髓樣細胞上表達的觸發受體）被認為是B7-H3的一個可能受體，但它對調節T細胞反應不是必需的，這表明B7-H3可能與其他受體結合，以一種環境依賴的方式調節免疫反應的大小。B7-H4和B7-H5的受體尚未鑑定。
B7-H3和B7-H4抑制T細胞的激活和功能，潛在地抑制活化T細胞的增殖、細胞因子產生和細胞毒性。然而，B7-H3最初被認為是促進T細胞增殖和細胞因子產生的一種共刺激分子，這使得B7-H3的確切作用存在爭議。然而，一項使用基因工程小鼠頭頸鱗狀細胞癌模型的臨床前研究表明，B7-H3靶向阻斷劑降低了與增強細胞毒性T細胞活化相關的腫瘤負荷，並減少了腫瘤相關的巨噬細胞的數量。阻斷B7-H4可降低CT26模型的腫瘤生長和肺轉移，並與CD8+T細胞浸潤增加和髓源性抑制細胞減少有關。中和B7-H5降低了B16小鼠黑色素瘤的腫瘤負荷，並與CD4+TILs和CD8+TILs的增殖和效應功能有關。相反，從胰腺癌患者中分離出的TIL在體外接受B7-H5（VISTA）免疫球蛋白融合蛋白處理後，其脫顆粒和細胞因子生成嚴重受損。
以B7-H3為靶點的藥物是第一批進入臨床階段的，並取得了一些令人鼓舞的初步結果。Enoblituzumab是一種針對B7-H3的單克隆抗體，其經過改造減少了與抑制性受體FcγR的結合。在I期試驗中，這種單抗與pembrolizumab聯合應用對各種實體惡性腫瘤患者顯示了可接受的耐受性和有效性。例如，雖然irAEs的發生率與pembrolizumab單藥治療組相當，但14例非小細胞肺癌患者中有5例（35.7%）對聯合治療有部分反應，這比之前報導的抗PD-1單一療法的8-17%更高。Orlotamab是一種針對CD3和B7-H3的人源化雙特異性抗體，旨在將細胞毒性T細胞功能重新定向到B7-H3過度表達的腫瘤細胞。然而，由於觀察到肝轉氨酶水平升高的肝臟不良事件，Orlotamab治療幾種B7-H3表達癌症的I期安全性研究暫時擱置。儘管B7-H3在腫瘤中的表達升高，但B7-H3在肝臟中的結構性表達水平也高於其他健康組織。因此，進一步的研究是有必要的，以優化藥效，通過限制性給藥到TME中或儘量減少在健康組織中非預期活性。
FPA150是目前針對晚期實體瘤患者的I期臨床試驗中唯一的B7-H4靶向藥物。同樣，在實體惡性腫瘤或淋巴瘤患者的I期臨床試驗中，也只有一種B7-H5靶向藥物：小分子拮抗劑CA-170，它同時抑制PD-L1和B7-H5。口服CA-170無劑量限制性毒性，患者的CD4+T細胞和CD8+T細胞比例增加。
儘管針對B7家族成員的臨床前觀察結果令人鼓舞，但在了解每個家族成員在TME中的作用方面仍存在許多差距。（a） 每個家庭成員的受體和信號機制是什麼？考慮到這裡討論的許多IRs都有多個配體，B7家族的成員可能也會形成複雜的受體-配體相互作用網絡，這些相互作用網絡可能以級聯的方式協同地調節免疫反應。了解B7家族成員與其受體的相互作用對於合理的免疫治療設計和患者分級至關重要。（b） B7家族中哪一個成員作為腫瘤免疫治療的靶點是最有效和耐受的，什麼樣的組合可能是最佳的？儘管早期觀察結果令人鼓舞，但B7-H3靶向治療的急性肝毒性引起了人們對安全性和耐受性的擔憂。B7-H4在健康組織中的表達受限，而B7-H5在腫瘤相關巨噬細胞中的表達則表明這些可能是irAEs降低的更具吸引力的靶點。
展望
儘管CTLA-4、PD-1和PD-L1靶向藥物在臨床上取得了成功，但仍有相當一部分癌症患者對治療沒有反應或產生耐藥性。靶向「第二代」IRs（LAG-3，TIM-3和TIGIT）和屬於B7家族的配體（B7-H3，B7-H4和B7-H5）現在是當前免疫治療的主要焦點。然而，一些關鍵的首要問題仍然需要考慮，以實現最大的臨床療效。（a） 無論單獨給藥或與其他免疫療法結合，靶向這些IRs是否會產生有意義的療效，並成為治療標準？這仍然是該領域最具實質性的問題之一。目前的數據表明，單藥治療不太可能獲得相當大的活性，而與抗PD-1或抗PD-L1的組合療法更有希望。抗PD-1或抗PD-L1單藥治療完全有效性的主要障礙之一是獲得性耐藥的發展，這大大降低了療效和持久性。IRs和/或其配體的上調是否作為抗PD-1耐藥性的代償機制尚不清楚。這一假設最終將推動患者分級，以便在抗PD-1耐藥的患者隊列中測試新的免疫療法。（b） 靶向這些新的IRs和配體與其他免疫療法相結合會導致irAEs降低嗎？聯合阻斷PD-1和CTLA-4可提高療效，但與更嚴重的irAEs相關。針對TIL人群選擇性上調的IRs（LAG-3、TIM-3和TIGIT）可能會導致療效的類似提升，但毒性較小。（c） 對這些IRs和配體機制的理解會改善針對這些新靶點的治療方法嗎？這些靶點的生物學基礎是複雜的，關於它們的配體或受體及其作用方式還有許多問題。例如，FGL-1作為LAG-3的一種新型配體，這種配體增強了其獨立於MHC-II類的抑制功能，這提示目前LAG-3靶向藥物可能並不是最佳的，因為許多藥物的設計目的是阻斷MHCⅡ，從而可能限制了臨床效益。同樣，TIM-3和TIGIT也有多種配體，其功能尚未完全闡明。此外，B7家族許多成員的受體仍不確定，然而針對這些假定相互作用的治療方法正在通過臨床試驗迅速發展。最後，了解抑制機制是必要的，以確保開發最佳的阻斷策略和識別關鍵的生物標誌物。（d） IR的表達是否可以作為一種生物標記物來對靶向免疫治療有反應的患者進行分級？進一步研究最佳的生物標誌物，除了靶點的表達外，還可以用來預測針對每個IR和配體的治療的反應性，對於確保患者的最佳治療選擇尤其重要。雖然IR的表達與患者的預後有關，但聯合治療可能在T細胞炎性TME患者中取得更大的成功。此外，LAG-3和TIM-3可以通過金屬蛋白酶從細胞表面脫落，釋放出可溶性單體。TILs的表達、患者血清中LAG-3或TIM-3的循環可溶性水平或細胞內IRs水平是否可以作為輔助患者選擇的診斷指標尚不清楚，但需要進一步的研究。（e）是否還有其他關鍵的IRs或配體仍然未知？儘管許多人推測所有關鍵的IRs或它們的配體都已被識別，但許多基因產物的功能尚待描述。
總的來說，靶向新的IR-配體途徑以改善癌症患者的臨床結果是相當有趣的。然而，重要的是，我們需要一個更謹慎的循證方法，以及強有力的生物標誌物研究，用於開發針對這些IRs和其他新途徑的治療，以確保最大的臨床療效。
參考文獻：
Inhibitory receptors and ligandsbeyond PD-1,PD-L1 and CTLA-4: breakthroughs or backups. Nat Immunol. 2019. Nov;20(11):1425-1434.
特別聲明：以上內容(如有圖片或視頻亦包括在內)為自媒體平臺「網易號」用戶上傳並發布，本平臺僅提供信息存儲服務。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.