免疫檢查點抑制劑:肝癌預防和治療前景

導讀：近幾十年來，隨著病毒性肝炎和肥胖症發病率以及酒精濫用增加，全球肝癌發病率迅速升高。然而，肝癌的治療方案卻非常有限，索拉非尼一直是晚期、不可切除肝癌的治療金標準，但是它對患者生存時間的改善極其有限。因此，研發新的替代方案來抑制肝癌的發展或治療晚期肝癌已迫在眉睫。

當前，研究人員正在研發靶向不同免疫機制，抑制腫瘤發生的多種策略。我們知道，免疫系統：a. 通過保護宿主免受感染來抑制病毒誘導的腫瘤；b.通過誘導靶細胞遺傳不穩定性和突變，防止促進腫瘤發生的慢性炎症環境形成；c.消除通常共表達活化固有免疫細胞受體和腫瘤抗原的配體的腫瘤細胞。然而，肝臟的耐受性卻對抑制腫瘤的發展提出了獨特的挑戰。

T細胞活化強度調節

T細胞活化強度受呈遞給TCR的抗原數量和正、負性受體控制。最常見的共刺激受體是CD80和CD86，它們與T細胞表達的CD28結合，誘導T細胞活化（如圖a）。APC表達的共抑制受體，如PD-L1和PD-L2降低TCR活化，PD-L1和PD-L2均與T細胞表達的PD-1相互作用，使TCR去磷酸化（圖b）。另外，T細胞活化可通過CTLA-4（CD152）與CD80結合而下調，CTLA-4與CD28具有更強的親和力（圖c）。

 

TCR長期暴露於抗原可引起T細胞耗竭，引發慢性病毒感染和腫瘤發生。T細胞耗竭逆轉可通過共抑制受體的抗體（免疫檢查點抑制劑）中和和減少T細胞活化實現。慢性小鼠淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒（LCMV）感染模型證實，中和PD-1或PD-L1抗體阻斷劑有可能逆轉T細胞耗竭。目前，越來越多的腫瘤免疫治療專家將目光轉向了免疫抑制分子，如PD-1、PD-L1和LAG-3等。

PD-1

PD-1是跨膜受體CD28免疫球蛋白超家族的負性共刺激分子，能夠強抑制T細胞應答。因此，阻斷其功能是免疫治療的一種策略。PD-L1和PD-L2是B7共刺激分子家族的成員，也是PD-1的配體。PD-L1和PD-L2與PD-1結合可以抑制T細胞受體介導的淋巴細胞增殖以及細胞因子的產生。

 

一項隨機試驗表明，nivolumab（BMS-936558）單劑用於慢性HCV感染的患者後無明顯副作用，並且三分之一受試者的病毒載量減少；另外一項納入17例HCC伴肝硬化和HCV患者的臨床研究表明，應用tremelimumab治療後，三例患者出現部分緩解，中位生存時間為8.2個月，且HCV特異性T細胞應答與腫瘤消退無關。

阻斷PD-1的功能也可能改善CCA患者的結局，具有高水平可溶性PD-L1的患者比具有低水平配體的患者總生存更差。一項研究顯示，27例肝內CCA腫瘤樣本中，8例PD-L1表達升高，11例MHC I類分子表達升高，而所有的腫瘤樣本均有CD8+T細胞浸潤。此外，研究結果還表明，MHC I類抗原表達缺陷和腫瘤細胞高表達PD-L1可能為腫瘤免疫逃逸提供了契機。因此，將PD-1免疫檢查點抑制劑應用於MHC I類分子表達正常的患者，可能是治療肝內CCA的有效策略。

CD160

CD160是一種負性共刺激分子，與慢性HCV感染患者的T細胞耗竭有關。CD160過表達於患者外周血中的HCV特異性CD8+T細胞表面，但是在HCV特異性CD8+T細胞中不過度表達。目前還需要進一步的研究來驗證CD160/CD160L阻斷劑的重要性。

自然殺傷受體2B4

NK細胞受體2B4在慢性HCV感染患者的血液中過表達，其配體CD48與2B4的親和力比CD2高6-8倍。2B4在HCV特異性CD8 + T細胞表面的表達也與PD-1過表達有關。

淋巴細胞活化基因-3（LAG-3）

LAG-3是在HCV特異性CD8+T細胞表面過表達的另外一種受體。對於慢性HCV感染患者，LAG-3負性調節HCV特異性CD8+T細胞的功能。一項隊列研究顯示，阻斷LAG-3可以恢復T細胞的效應功能。此外，HBV相關HCC患者的研究也得到了類似的結果。

T細胞免疫球蛋白域黏蛋白域蛋白-3(Tim-3)

Tim-3是一種抑制性受體，通過與其配體半乳糖凝集素-9結合，負性調節輔助性T細胞1型免疫。它在慢性HCV感染患者的CD8+T細胞中上調，阻斷Tim-3信號可能恢復CD8+T細胞的效應功能。因此，Tim-3是免疫療法的主要候選者。

總結

肝癌的發病率正在迅速上升，隨之而來的便是HCC治療的年度醫療費用的持續飛漲。因此，新的治療方法對於減輕患者肝癌相關疾病的醫療負擔至關重要。免疫治療的發展不僅為實現預防腫瘤復發的目標鋪平了道路，也可能會預防患者由肝硬化向肝癌轉化。

肝臟耐受性仍然是主要的問題。研究人員正在嘗試應用免疫檢查點抑制劑來解決這一問題。臨床前研究和臨床試驗已經表明，在這一方向上鑽研可能會帶來令人期待的結果。目前，疫苗和/或免疫檢查點抑制劑聯合局部消融治療方案似乎是最受歡迎的肝癌治療方法。然而，這些免疫治療幹預措施普遍應用於臨床之前，必須解決臨床試驗中出現的安全性、毒性和療效問題。

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