作者：時間簡史
本文為作者授權醫脈通發布，未經授權請勿轉載。
免疫檢查點抑制劑（ICI）已成功應用於多種惡性腫瘤的治療，如黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、霍奇金淋巴瘤等。目前臨床常用ICIs包括CTLA-4抗體伊匹單抗、PD-1抗體納武利尤單抗和帕博利珠單抗，以及PD-L1抗體阿替利珠單抗。在免疫檢查點抑制劑使用過程中會發生免疫相關不良反應，其中皮膚不良事件是最常見的。不同免疫抑制劑的不良事件發生率不同：伊匹單抗為43%-45%，納武利尤單抗和帕博利珠單抗為34% 。
一、機制及特點
皮膚不良事件的發生機制目前尚不完全清楚，可能與PD-1/PD-L1和CTLA-4受體阻斷介導的T細胞活化相關。腫瘤組織和皮膚活檢組織中有9種共同抗原，在體外能激活CD4+和CD8+T細胞。
經治療後完全/部分緩解的患者比疾病穩定/進展的患者皮膚不良反應發生率更高，因此皮膚不良事件為積極的預後因素，但很少(＜5%）需要永久停藥。不良反應的發生率與藥物劑量直接相關。多數不良反應較輕，嚴重的較為罕見。
二、各種皮膚不良反應處理
在使用ICIs之前應進行基礎皮膚檢查，尤其是已知有免疫相關性皮膚病史的患者。發生皮膚不良反應時應詳細詢問病史，包括皮疹嚴重程度、合併症、伴隨用藥；查體應包括全身皮膚檢查，評估皮疹形態（特別是水皰）、皮疹面積，黏膜是否受累等。確診時需要除外感染、其他藥物所致皮膚病或原發皮膚病。
1. 斑丘疹
免疫治療中最常見的皮疹。斑丘疹可能是其他免疫相關皮膚不良反應的早期表現。美國國家綜合癌症網絡（NCCN）將斑丘疹分為輕（1級）、中（2級）、重度（3-4級）。中國臨床腫瘤學會（CSCO）分為3級：1級覆蓋<10%的斑丘疹，無症狀；2級覆蓋10%-30%的斑丘疹，有或無症狀，日常工作受限；3級覆蓋10%-30%的斑丘疹，生活自理受限。歐洲腫瘤內科學會（ESMO）則分為4級：除上述3級外增加第4級皮膚脫落>30%具有紅斑、紫癜、表皮分離等症狀。
1級或2級斑丘疹，通常覆蓋不到30%的身體表面積，且具有自限性，可繼續使用免疫抑制劑，並使用口服抗組胺藥、局部塗抹類固醇或潤膚乳。對於非典型病變或持續/復發的2級或3級皮疹，推薦皮膚活檢。
對於持續或無法耐受的2級和3級皮疹，應考慮延遲免疫治療並口服皮質類固醇（0.5-2mg/kg/d）。患者症狀改善後，應在1個月內將類固醇逐漸減量，在停藥後12周內且當類固醇劑量小於10mg時恢復免疫治療 。
2. 瘙癢
由納武利尤單抗和帕博利珠單抗引起的所有級別的瘙癢發生率為13%-20%，可與皮疹同時存在或單獨存在，共分為3級：1級輕微、固定部位；2級廣泛、皮膚有搔抓樣改變；3級嚴重且持續、限制日常生活。
全部推薦繼續使用ICIs，1-2級瘙癢可使用口服抗組胺藥、局部類固醇和保溼劑，納武利尤單抗引起的難治性瘙癢可使用阿瑞匹坦（80mg/d，服用5天）治療。
3. 苔蘚樣皮炎
可在治療後數周至數月後出現，臨床上可表現為膿皰、丘疹和斑塊。病理上可表現為帶狀淋巴細胞浸潤、角化過度、顆粒層和棘層增厚、角化不良，可伴有明顯的表皮增生；也可表現為角化不全、海綿狀水腫、皮膚附屬器/血管周圍炎症和嗜酸性粒細胞浸潤。
主要治療方案為局部外用糖皮質激素，少數情況下需要口服糖皮質激素和阿維A，或使用光療。
4. 銀屑病
在治療過程中可出現銀屑病病情加重或是新發銀屑病。新發銀屑病常在用藥數月後出現，掌蹠和頭皮都可能受累，可伴有銀屑病關節炎。常見斑塊型銀屑病，可同時出現點滴型銀屑病、掌蹠銀屑病或掌蹠膿皰病。
治療方面，可以局部使用糖皮質激素、光療、口服阿維A、全身應用糖皮質激素。對伴有銀屑病關節炎的患者，可以考慮使用甲氨蝶呤、全身糖皮質激素。
5. 白癜風
白癜風多數發生在使用ICIs的黑色素瘤患者中，可能與黑色素瘤細胞和正常黑色素細胞共有的抗原交叉反應相關。博利珠單抗和納武利尤單抗所致白癜風的發生率分別為8.3%和7.5%，多發生在治療後數月，常見雙側對稱分布。
在黑色素瘤治療中，白癜風可能是療效好的預測因子。有個案報導，白癜風的再色素化與黑色素瘤復發相關。白癜風除了光保護措施外不需要特殊治療，通常在免疫治療結束後還繼續存在。
6. 大皰性類天皰瘡（BP）
可在ICIs治療後快速發生，也可在治療數月後發生。前期可表現為瘙癢和非特異性斑丘疹，黏膜受累少見。直接免疫螢光顯示基底膜帶IgG和補體C3的線狀沉積。抗BP230抗體可為陽性。
出現BP的患者需要停用ICIs。治療上可使用局部或全身皮質類固醇。
7. 皮膚毛細血管增生症（CCEP）
有報導稱CCEP可在卡瑞利珠單抗治療原發性肝癌中出現。卡瑞利珠單抗單藥使用發病率為77.1%，與阿帕替尼聯用或使用FOLFOX4化療方案能降低CEEP發生率。CCEP多見於顏面部和體表皮膚，病理可表現為真皮層內薄壁血管呈簇狀增生，血管充血擴張，見灶性伴血栓形成趨勢。
處理上主要以局部治療防治感染，必要時可考慮雷射、外科切除；伴有感染時暫停ICIs，並行抗感染治療。
8. 重症多形紅斑型藥疹（Stevens-Johnson症候群）
臨床表現為非特異性斑丘疹、水皰、表皮壞死剝脫，主要累及軀幹，可出現黏膜和生殖器潰瘍，可伴有發熱、咽痛、關節痛或腹痛。病理顯示為角質形成細胞凋亡，真皮淋巴細胞浸潤和表皮分離，真表皮交界處及病灶處皮下有CD8+T細胞浸潤及壞死角質形成細胞。
出現後需要永久停用ICIs，並請皮膚科急會診，予潑尼松/甲基強的松龍1-2mg/Kg/d， 靜脈免疫球蛋白治療。
9. 中毒性壞死性表皮鬆解型藥疹（TEN）
死亡率高，臨床表現為廣泛的紅斑、水皰、大皰、表皮壞死、松解、剝脫，表皮鬆解或剝脫的面積≥全身體表面積的30%，伴有全身中毒症狀和黏膜受累。治療上需採用糖皮質激素和靜脈免疫球蛋白。一旦出現永久停用ICIs。
10. 藥疹伴嗜酸性粒細胞增多和系統症狀（DRESS）
表現為泛發性紅斑，嗜酸粒細胞增多，很多累及肝臟，出現轉氨酶升高。治療上主要採用全身糖皮質激素。一旦出現永久停用ICIs。
11. 急性發熱性嗜中性皮病（SWEET症候群）
主要臨床特點為：突然出現的痛性紅斑或結節；組織病理為密集的中性粒細胞浸潤但無白細胞破碎性血管炎；發熱大於38℃。停藥或全身激素治療後緩解。
參考文獻：
1. Haanen J, Carbonnel F, Robert C, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017; 28(4): iv119-iv142.
2. 斯曉燕, 何春霞等. 免疫檢查點抑制劑相關皮膚不良反應診治建議. 中國肺癌雜誌. 2019; 22(10): 639-644.
3. 胡琪, 於雪峰等. 抗PD－1/PD－L1免疫檢查點抑制劑的皮膚免疫相關不良反應的研究進展. 現代腫瘤醫學. 2020; 28(04): 639-644.
(本網站所有內容，凡註明來源為「醫脈通」，版權均歸醫脈通所有，未經授權，任何媒體、網站或個人不得轉載，否則將追究法律責任，授權轉載時須註明「來源：醫脈通」。本網註明來源為其他媒體的內容為轉載，轉載僅作觀點分享，版權歸原作者所有，如有侵犯版權，請及時聯繫我們。)