洞察| 國內免疫檢查點抑制劑聯合用藥進展

免疫檢查點抑制劑已成腫瘤最吸金的領域之一    

自從上世紀50年代後期出現免疫監視學說 [注1]  ，免疫檢查點抑制劑逐漸成為抗腫瘤領域新的治療熱點，已經在包括NSCLC、黑色素瘤、腎細胞癌、膀胱癌、尿路上皮癌等多種惡性腫瘤中表現出了臨床有效性，目前FDA已批准七款免疫檢查點抑制劑用於數十種適應症的治療。

表 1 已批准上市的免疫檢查點抗體及其適應症

備註：標紅適應症為聯合用藥

從2011年首個免疫檢查點抑制劑Ipilimumab上市至今，免疫檢查點抑制劑的市場份額從2012年的7.06億美元迅速增長至2017年的114億美元，約佔全球腫瘤市場份額的10%，腫瘤免疫檢查點抑制劑儼然已然成為腫瘤治療最吸金的領域之一。

圖 1 已上市免疫檢查點抑制劑的銷售額

免疫檢查點抑制劑聯合用藥可提高腫瘤應答率    

由於人類腫瘤具有高度異質性，目前免疫檢查點抑制劑單藥僅在經典霍奇金淋巴瘤、促纖維增生性黑色素瘤、梅克爾細胞癌、以及微衛星高度不穩定的癌症中表現出了較高的反應率（40%-80%），但在非小細胞肺癌、頭頸癌、肝癌、尿路上皮癌等實體瘤上單藥治療時的應答率（10%～35%）有限，同時會產生不可避免的耐藥問題，能夠獲得持久療效的患者仍然為數不多。

近年來，免疫檢查點抑制劑通過與其他藥物聯合用藥，發揮腫瘤殺傷上的互補作用,克服I/O應答率不足目前已成為腫瘤免疫領域的研究熱點之一。目前，免疫聯合治療策略包括免疫檢查點抗體、化療、放療、抗血管生成藥物、放化療聯合等等。

圖 2 PD-(L)1抗體聯合治療臨床實驗數

（1） 免疫檢查點抑制劑聯合化療

免疫檢查點抑制劑聯合化療的策略是經典的腫瘤治療策略，在免疫檢查點抑制劑開發之初，它們的初步療效就是在對病人進行化療的基礎上對比得出的。 2017 年5月10日，美國FDA加速批准了 Pembrolizumab （Keytruda）聯合培美曲塞+卡鉑用於既往晚期NSCLC患者（非鱗癌）的一線治療。該項研究是基於一項名為keynote-021的多中心、開放、多批患者入組的臨床研究，試驗方案與結果如下圖所示。

試驗結果顯示：免疫聯合化療較單用化療對照組顯著的提高了客觀緩解率（ORR，Objective Response Rate）（55% VS 29%），並延長了 無進展生存率（ mPFS, median Progression-Free Survival）（13.0月 vs 8.9月）的時間。同時，試驗進行了基於PD-L1表達的高低分層的探索性分析，結果顯示，在PD-L1低表達（TPS<1%）的時候，實驗組與對照組的有效率分別為57%和13%，而在PD-L1高表達時（TPS≥1%）實驗組與對照組的有效率分別為54%和38%，提示在免疫聯合化療時，PD-L1表達的高或低似乎影響不大。 

（2） 免疫檢查點抑制劑聯合治療

由於腫瘤逃逸機制可能會涉及多個免疫檢查點分子的異常表達，多個免疫檢查點抑制劑聯用治療腫瘤，用於獲得療效的增強。

目前FDA已批准 Opdivo+Yervoy 用於黑色素瘤、晚期腎細胞癌、MSI-H或dMMR轉移性結直腸癌，同時，該聯用組合用於一線治療腫瘤突變負荷（TMB）≥10個突變/兆鹼基（mut/Mb）的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者已於2018年6月24日提交補充生物製劑許可證申請（sBLA），預定審評日期為2019年2月20日。

表 2 FDA已批准Opdivo+Yervoy聯合用藥適應症

數據來源：藥品說明書

（3）免疫檢查點聯合抗血管生成藥物

有專家認為，腫瘤免疫檢查點抑制劑聯合抗血管生成藥物，尤其是聯合 VEGF靶點藥物將是聯合用藥的研究熱點。

2018 年1月， 默沙東 PD-1抗體派姆單抗(Keytruda)和衛材VEGF/FGF抑制劑樂伐替尼lenvatinib聯合治療晚期和/或轉移性腎細胞癌(RCC)獲得FDA突破性療法認定，聯合用藥患者的客觀緩解率達63.3%，另外，兩家公司還將開發組合用藥用於膀胱癌、子宮內膜癌、頭頸癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌等適應症。

另外，2018年8月，Atezolizumab聯合貝伐單抗（Avastin）在用於晚期或轉移性肝細胞癌的一線治療獲FDA突破性療法認定，聯合用藥客觀緩解率達65%。 同時， Atezolizumab 聯合貝伐單抗（Avastin）用於晚期腎細胞癌的一線治療方案中，聯合治療法和sunitinib用於PD-L1陽性患者時，其PFS分別為：14.7個月和7.8個月。

國內企業免疫檢查點抑制劑聯合用藥布局    

根據國內臨床試驗登記平臺顯示，截至2018年10月20日，國內企業中免疫檢查點抑制劑與其他藥物聯合試驗僅37條，其中聯合化療佔59%、聯合小分子靶向藥佔22%、聯合單抗佔11%，聯合放療佔比8%。布局聯合治療的企業主要有江蘇恆瑞、蘇州君盟、百濟神州、信達生物、杭州翰思/中山康方、康寧傑瑞、復宏漢霖等。

圖 3 腫瘤免疫聯合治療國內企業布局

江蘇恆瑞是國內企業腫瘤免疫聯合療法臨床試驗最多，布局也最全面、進度也較快的企業。目前其PD-1抗體卡瑞利珠單抗聯合化療用於非小細胞肺癌、晚期肝癌、食管癌目前已經進展至III期臨床，這三種適應症也是國內發病率較高、市場規模較大的適應症，另外，恆瑞醫藥還大力推進PD-1抗體與其小分子抗癌新藥阿帕替尼(艾坦)的聯合治療，並力求攻克一些難治癌症，如小細胞肺癌。

表 3 江蘇恆瑞卡瑞利珠單抗聯合療法進展

數據來源：中國臨床試驗登記平臺

百濟神州在腫瘤免疫抗體與化療聯合用藥領域也主要布局了非小細胞肺癌與食管癌，另外， 百濟神州還在澳大利亞開展了 2項聯合用藥臨床，分別是PD-1/BTK抑制劑BGB-311針對B細胞惡性淋巴瘤，和PD-1/PARP抑制劑BGB-A317組合，主要針對卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌及小細胞肺癌等。

表 4 百濟神州PD-1抗體國內聯合用藥試驗

數據來源：中國臨床試驗登記平臺

信達生物是國內免疫檢查點抑制劑聯合用藥較早布局的企業，目前，公司PD-1抗體與CTLA-4抗體及OX40抗體目前已經進展至I期臨床。另外，10月16日，信達生物信迪利單抗聯合IBI305（重組抗VEGF人源化單克隆抗體注射液）的組合療法用於非小細胞肺癌和肝癌已經獲得CFDA頒發的臨床批件。

表 5 信達生物PD-1抗體國內聯合用藥試驗

君實生物聯合用藥最大的特色是其在三陰乳腺癌領域的兩項臨床研究。三陰乳腺癌是君實生物PD-1主攻適應症之一，晚期三陰乳腺癌耐藥快、治療手段少、生存期短，臨床上存在極大未滿足需求。10月24日，羅氏PD-L1抗體 ATEZOLIZUMAB 聯合紫杉醇白蛋白與紫杉醇白蛋白單藥PFS（7.2個月 vs 5.5個月）和 總生存期（OS，overall survival） （21.3個月 VS 17.6個月）均有提升。免疫聯合用藥用於三陰性乳腺癌顯示出了明確療效。

表 6 君實生物PD-1抗體國內聯合用藥試驗

小結

腫瘤免疫檢查點抑制劑的上市是腫瘤治療的裡程碑事件，以PD-(L)1為代表的腫瘤免疫檢查點抑制劑在多種腫瘤治療中顯示了較好的療效，為特定人群提供了比以往更優的治療方案，但此類藥物也存在整體有效率不高，單藥客觀反應率多在20%-30%；單藥用於一線治療還有待研究等問題。基於這些局限性，聯合療法成為探索的熱點，通過與其他療法的聯合使用提高療效，同時改變一線治療格局。

目前，腫瘤免疫檢查點抑制劑相互聯合使用，聯合化療已被證明可提高患者的反應率。在聯合靶向藥物時，雖然聯合EGFR、ALK突變小分子靶向藥物臨床研究受挫，但免疫檢查點抑制劑聯合抗血管生成靶向藥物臨床顯示出了積極的療效，與其他靶點藥物聯用如PARP抑制劑、MEK抑制劑、BTK抑制劑等也正在積極進行中。但腫瘤聯合治療也存在聯合時序、劑量優化、藥物經濟學、副作用等問題，未來，對免疫治療機理更精確的理解以及對臨床療效預測的生物標誌物更好的識別或是聯合治療發展的關鍵。

根據臨床試驗平臺數據顯示，國內企業中目前已開展聯合治療試驗的企業不足10家，且多集中在聯合化療用於非小細胞肺癌、食管癌等領域。不過國內企業也開始在聯合小分子靶向藥物、免疫檢查點抑制劑聯合用藥等聯合治療領域，在胃癌、肝癌、三陰性乳腺癌等適應症方面進行了積極探索。儘管聯合療法挑戰依然存在，但已逐漸走向臨床。

 [注1]Sir. Macfarlane Burnet和 Lewis Thomas提出了「腫瘤免疫監視( tumor immunosurveillance) 」學說，認為機體免疫系統時刻都在監視著正常細胞惡變的發生，一旦細胞發生癌變，機體免疫系統能對其進行識別，並將其清除，從而阻止腫瘤的發生。

文 | 火石研究院

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