▎醫藥觀瀾/報導
2019年12月24日，由智康弘義生物申報的一款TIM-3抗體WBP3425注射液獲得臨床試驗默示許可，擬用於實體瘤治療。這是中國第3家獲批臨床的TIM-3抗體。
2020年1月7日，由信達生物研發的TIGIT抗體IBI939在中國獲得臨床試驗默示許可，適應症為：晚期腫瘤（血液腫瘤和實體瘤）。這是首個在中國國內獲批臨床的TIGIT抑制劑。
無論是TIM-3抗體，還是TIGIT抑制劑，它們均是繼CTLA-4和PD-1之後，免疫療法研究領域新的免疫檢查點抑制劑，被視為抗癌靶點的「新秀」，而且這些靶點在全球均無藥物獲批。我們很高興看到，在PD-1/PD-L1的研發熱潮之後，一批新的免疫檢查點抑制劑抗體的研發正在中國湧現。本文，醫藥觀瀾選取當前備受關注的幾類免疫檢查點抑制劑，一起來看看它們展現出的治療潛力，以及中國有哪些新生力量正在開拓這些新的靶點領域？
1. TIM-3抗體
自2016年Nature子刊發表文章《免疫療法：再見PD-1，你好TIM-3》開始，TIM-3這一靶點被更多人所關注。TIM-3（T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3）是一類T細胞表面抑制性分子，能夠引起癌症與慢性病毒感染過程中T細胞衰竭，對腫瘤細胞殺傷過程中起到重要作用，是腫瘤免疫治療的有效靶點。研究表明，抗TIM-3單抗還有望與PD-1/PD-L1等抗體起到協同作用，用於治療PD-1/PD-L1耐藥的患者。
目前，全球尚無TIM3抗體藥物獲批上市。從近期查詢的數據來看，全球在研項目數量不到20款。其中研發進展最快的是諾華（Novartis）的MBG453和葛蘭素史克（GSK）的TSR-022，目前處於2期臨床階段，均為TIM-3抗體與PD-1抗體聯合療法；禮來（Eli Lilly）的LY3321367處於1期臨床試驗，也是TIM-3抗體與PD-1抗體聯合治療。由羅氏（Roche）研發的RO7121661是一種TIM-3/PD-1雙特異性抗體，可靶向TIM-3和PD-1雙靶點。此外還有個別單藥治療的研究項目。
在中國，已經有一些公司開始布局這一靶點。在智康弘義生物的TIM-3抗體WBP3425注射液獲得臨床默示許可之前，中國國內僅恆瑞醫藥、科倫藥業的產品在中國邁入臨床階段。目前邁入臨床階段的有四款：
其中，由恆瑞醫藥研發的SHR-1702處於1期臨床階段，單藥或聯合PD-1抗體治療晚期實體瘤，是中國國內研發進展最快的一款產品。科倫藥業控股子公司科倫博泰與安源醫藥共同開發的KL-A293於2019年9月獲批臨床。還有百濟神州的BGB-A425也是一款在研TIM-3抗體。根據公開信息，百濟神州已經啟動了一項聯合替雷利珠單抗的全球1期臨床研究，但在中國尚未看到該藥物公開的臨床申報信息。此外，復宏漢霖的HLX52處於臨床前開發階段。
2. TIGIT抗體
TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains），全稱為T細胞免疫球蛋白和ITIM結構域蛋白，是主要在T細胞和NK細胞表面表達的免疫檢查點抑制劑。TIGIT與共刺激分子CD226（DNAM-1）競爭結合配體CD155和CD112。研究發現，大多數腫瘤的NK細胞都有表達TIGIT，TIGIT在腫瘤免疫抑制中的作用和PD-1/PD-L1類似，TIGIT抑制劑和PD-1/PD-L1抑制劑可發揮協同抗腫瘤作用。目前，全球尚無TIGIT抗體獲批上市。
目前，全球有多家跨國藥企在這一靶點領域有管線布局。Clinicaltrials.gov網站信息顯示，已經有多項登記的臨床試驗在評估TIGIT抗體單藥或與其它的藥物聯合用藥在多種癌症中的療效，涉及到的TIGIT抗體包括：百時美施貴寶（BMS）的BMS-986207、OncoMed Pharmaceuticals公司的OMP-313M32、基因泰克的MTIG7192A、默沙東（MSD）旗下的MK-7684、以及Arcus Biosciences的AB154等。
而在中國，除了信達生物，也已有多家企業投入到TIGIT抗體的研發。根據各公司官網以及公開信息：百濟神州在研TIGIT單克隆抗體BGB-A1217已在中國和澳大利亞啟動一項BGB-A1217聯合替雷利珠單抗用於治療晚期實體瘤患者的1a/1b期臨床。還有復宏漢霖HLX53、君實生物的JS006和思坦維生物的mAb-7三款在研TIGIT抗體正處於臨床前階段。此外也有一些公司在進行TIGIT抗體的開發，尚未披露詳細信息。
3. LAG-3抗體
LAG-3全稱為淋巴細胞激活基因-3，是效應T細胞和調節性T細胞表面表達的一種免疫檢查點受體。研究表明，在癌症和慢性感染情況下，T細胞可能出現衰竭而不再對抗原產生反應，且表面LAG-3的表達水平升高，而抑制LAG-3能夠讓T細胞重新獲得細胞毒性活性，從而增強對腫瘤的殺傷效果。此外，抑制LAG-3還可降低調節T細胞抑制免疫反應的功能。因此，LAG-3被認為是一個較為吸引人的靶點。
根據公開資料，在全球，包括GSK、再生元（Regeneron）、百時美施貴寶（BMS）在內的多家公司均有在研的LAG-3抑制劑，也有一些公司在開發針對LAG-3與PD-1/PD-L1的雙特異性抗體。
在中國，包括信達生物、再鼎醫藥以及維立志博在內的多家公司均擁有在研LAG-3抗體。2019年12月，信達生物的在研LAG-3抗體IBI110的1期臨床完成首例患者給藥；2019年，再鼎醫藥已在中國提交PD-1/LAG-3雙特異性抗體MGD013注射液的臨床申請。MGD013由MacroGenics公司開發，再鼎醫藥擁有其在大中華區的獨家開發權。
4.PVRIG抗體
PVRIG是一種表達在T細胞和NK細胞表面的免疫抑制分子，在肺癌、腎癌、子宮內膜癌、乳腺癌、皮膚癌中，PVRIG或其配體PVRL2均高表達，且PVRL2在PD-L1陰性和陽性腫瘤中廣泛表達。2018年7月2日，Compugen公司宣布其針對PVRIG治療性抗體COM701獲美國FDA批准進入臨床試驗，這是全球首個獲批進入臨床的針對PVRIG的抗體，擬用於治療惡性實體瘤。
臨床前研究表明，COM701靶向PVRIG能有效刺激某些癌症的抗腫瘤免疫反應，且和PD-1和TIGIT抗體具有協同作用，能夠增強T細胞的功能，提高抗腫瘤反應。值得一提的是，兩個月之後的2018年10月，百時美施貴寶（BMS）和Compugen宣布達成合作，評估PVRIG抗體COM701與BMS的Opdivo（nivolumab）聯用的安全性和耐受性。同時BMS對Compugen進行1200萬美元的股權投資。
在中國，目前尚未看到靶向PVRIG的在研藥物獲批臨床，也未看到相關靶點的公開研發項目。
5.VISTA抗體
在一項新的研究中，來自美國MD安德森癌症中心的研究人員鑑定出一個潛在新的免疫治療靶標，他們發現免疫檢查點VISTA在浸潤到胰腺瘤中的免疫細胞（特別是巨噬細胞）中過量表達，相關研究結果在線發表在PNAS期刊上。VISTA成為繼PVRIG和TIGIT後發現的又一個新型免疫檢查點。VISTA，全稱為V-Domain Immunoglobulin-Containing Suppressor of T Cell Activation。
人源的VISTA主要表達在CD4+細胞、 CD8+T細胞、CD11b+亞群的單核細胞、淋巴細胞、骨髓細胞、樹突細胞亞群和中性粒細胞上。它對於抗原呈遞細胞和T細胞有抑制作用。根據公開信息，目前在全球，強生公司（Johnson & Johnson）有在研的VISTA抗體處於臨床階段。在中國，尚未看到有公開在研項目針對這一靶點。
6.ILDR2抗體
2018年，位於以色列的Compugen公司還宣布新發現一種名為Ig樣結構域受體2（Ig-like domain–containing receptor 2，ILDR2）的免疫檢查點蛋白，並認為該蛋白有潛力成為腫瘤免疫療法的新靶點，也可與抗體Fc結構域組合成融合蛋白來治療自身免疫性疾病。研究發現，ILDR2是負向調節T細胞應答的新型B7家族蛋白，它在免疫細胞和炎症組織中表達，具強大的T細胞抑制活性。而且，ILDR2-Fc通過調節免疫內環境穩定和重建免疫耐受性的平衡來調節免疫，這些暗示ILDR2-Fc在治療自身免疫疾病方面的潛力。
據悉，Compugen靶向ILDR2的抗體類療法CGEN-15001T已授權給拜耳（Bayer）公司進行免疫腫瘤學相關開發，但Compugen仍保留將ILDR2-Fc融合蛋白用於自身免疫性疾病領域的完整權利。
除了這些尚未有藥物上市的免疫檢查點抑制劑，我們也一起再看看CTLA-4抗體和PD-1抗體/PD-L1抗體，他們已經在抗癌攻堅戰中大放異彩。
7. CTLA-4抗體
CTLA-4在1987年被發現，百時美施貴寶（BMS）旗下CTLA-4抑制劑伊匹木單抗（商品名：Yervoy）於2011年獲得美國FDA批准治療晚期黑色素瘤，是全球首個獲批上市的CTLA-4抗體藥物。2019年12月26日，伊匹木單抗注射液在中國的上市申請獲得中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）受理。目前，基石藥業、康寧傑瑞、信達生物、和鉑醫藥、祐和醫藥、昂科免疫等多家中國公司也在進行CTLA-4抗體的臨床開發，涉及多種實體瘤。
8. PD-1抗體/PD-L1抗體
PD-1全稱是程序性死亡受體-1，在20世紀90年代被發現。截止目前，已經有6款PD-1單抗在中國獲批上市，分別為BMS 的「O藥」（納武利尤單抗）、默沙東的「K藥」（帕博利珠單抗）、君實生物的拓益（特瑞普利單抗）、信達生物的達伯舒（信迪利單抗）、恆瑞醫藥的艾瑞卡（卡瑞利珠單抗）以及百濟神州的百澤安（替雷利珠單抗），涉及的適應症包括非小細胞肺癌、經典型霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、頭頸部鱗癌等。此外，還有多家中國企業也在進行PD-1單抗的臨床開發。
PD-L1全稱是程序性死亡配體-1，是PD-1的配體。全球範圍內現已有3款PD-L1抑制劑獲批上市，包括阿斯利康的Imfinzi（度伐利尤單抗），羅氏的Tecentriq（atezolizumab），以及德國默克和輝瑞聯合開發的Bavencio（avelumab）。阿斯利康的度伐利尤單抗於2019年12月在中國獲批上市，用於在接受鉑類藥物為基礎的化療同步放療後未出現疾病進展的不可切除、3期非小細胞肺癌患者的治療，這是首個也是目前唯一在中國大陸獲批上市的PD-L1抑制劑。
此外，在中國，羅氏的PD-L1已申報上市，基石藥業、恆瑞醫藥、康寧傑瑞以及輝瑞等企業的候選藥正在開展3期臨床。值得注意的是，除了單藥療法外，PD-1/PD-L1單抗已是組合療法的重要成員之一。目前，有很多臨床試驗正在探索PD-1/PD-L1單抗藥物與其它腫瘤免疫療法、靶向療法、放療或化療等癌症療法聯合治療的效果。
我們期待，這些新的免疫檢查點抑制劑可以獲得好的研發進展，能夠早日在癌症治療領域發揮作用，早日造福患者。
參考資料：
[1]Coinhibitory Pathways in Immunotherapy for Cancer, Annu.Rev. Immunol. 2016. 34:539–73
[2]Lag-3,Tim-3,and TIGIT: Co-inhibitory Receptors with Specialized Functions in Immune Regulation, Immunity, 44, 989-1004,2016
[3]The future of cancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy, Nature reviews clinicaloncology, Vol 13, 273-290, 2016
[4] Bristol-Myers Squibb and Compugen Announce Clinical Collaboration to Evaluate Therapeutic Regimen in Advanced Solid Tumors, retrieved 2018/10/11, https://finance.yahoo.com/news/bristol-myers-squibb-compugen-announce-105900681.html
[5]文中所用圖片來源於123RF