轉自 | 醫藥觀瀾
孤兒藥（orphan drug）是一類治療罕見疾病的醫藥產品。近年來，越來越多由中國創新藥企開發的候選藥在美國獲得孤兒藥資格，這成為了中國新藥走向國際的臨床開發策略之一。根據美國《孤兒藥法案》（Orphan Drug Act，ODA），孤兒藥資格的授予是FDA鼓勵開發用於治療罕見病創新藥的措施。凡獲得孤兒藥資格認定的新藥，有機會獲得7年市場獨佔權。此外，FDA對孤兒藥有稅費優惠、減免處方藥使用者費用、研發資助和方案協助、快速審批通道等一系列的配套措施。
據不完全統計，近年來已有超20款來自中國生物醫藥公司的創新產品獲得FDA授予的孤兒藥資格。截至目前，2020年在美國獲得孤兒藥資格的中國新藥已超7款，來自基石藥業、亞盛醫藥、信達生物、君實生物、和鉑醫藥等公司。這些產品中，包括三款PD-1抑制劑和兩款PD-L1抑制劑，本文節選部分產品作介紹。
1、基石藥業：CS1003
靶點/作用機制：PD-1單抗
CS1003是一種靶向PD-1的人源化重組IgG4單克隆抗體，正在開發用於多種腫瘤的免疫治療，為基石藥業腫瘤免疫骨架產品之一。根據該公司新聞稿，CS1003的差異性在於，它不僅能夠結合人源及鼠源PD-1，而且在同源小鼠腫瘤模型的藥效測試中，CS1003表現出獨特的競爭優勢。
今年7月，CS1003獲得FDA授予的孤兒藥資格，用於治療肝細胞癌。目前，CS1003的1期臨床試驗目前正在澳洲、紐西蘭和中國同步進行。同時，CS1003聯合樂伐替尼一線治療晚期肝癌患者的全球多中心3期註冊臨床研究，也正在入組。
2、亞盛醫藥：APG-2575
靶點/作用機制：Bcl-2抑制劑
APG-2575是亞盛醫藥在研的新型口服Bcl-2選擇性小分子抑制劑，通過選擇性抑制Bcl-2蛋白來恢復腫瘤細胞程序性死亡機制（細胞凋亡），從而殺死腫瘤，擬用於治療多種血液惡性腫瘤。今年7月，APG-2575在美國獲得FDA授予的孤兒藥資格，用於治療華氏巨球蛋白血症（WM）。
目前，APG-2575已獲得美國、中國、澳大利亞多項1b/2期臨床試驗許可，正在全球同步推進多個血液腫瘤適應症的臨床開發，包括一項針對WM的全球多中心的1b/2期臨床研究。根據該公司新聞稿，這是首個在中國進入臨床階段的、本土企業研發的Bcl-2選擇性抑制劑。
3、亞盛醫藥：HQP1351
靶點/作用機制：BCR-ABL抑制劑
今年5月，亞盛醫藥核心在研品種HQP1351在美國獲得孤兒藥資格，用於治療慢性髓性白血病（CML），這是亞盛醫藥獲得的首個孤兒藥資格。根據亞盛醫藥新聞稿， HQP1351是中國首個三代BCR-ABL靶向耐藥CML治療藥物。它對BCR-ABL以及包括T315I突變在內的多種BCR-ABL突變體有突出效果，可用於治療一代、二代TKI耐藥的CML患者。
今年6月，基於兩項關鍵性註冊臨床研究的結果，亞盛醫藥向中國國家藥品監督管理局（NMPA）遞交了HQP1351的新藥上市申請（NDA），用於治療伴有T315I突變的慢性髓性白血病(CML)慢性期和加速期患者。這是亞盛醫藥創立以來的第一個新藥上市申請。此外，該公司還啟動HQP1351第三項針對一代及二代TKI耐藥/不耐受患者的關鍵性2期研究。
4、信達生物：信迪利單抗
靶點/作用機制：PD-1單抗
信迪利單抗是信達生物與禮來製藥（Eli Lilly and Company）合作研發的一種PD-1單克隆抗體，於2018年12月在中國獲批上市，治療復發/難治性經典型霍奇金淋巴瘤，並已納入中國國家醫保目錄。此外，該產品用於非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）一線治療、信迪利單抗與吉西他濱聯合用於治療一線鱗狀NSCLC患者的兩個新適應症申請也已分別獲得NMPA受理。
今年4月，信迪利單抗獲得FDA授予的孤兒藥資格，用於治療食管癌。這也是信迪利單抗獲得的第3個孤兒藥資格。早前，信迪利單抗已分別獲得歐洲藥品管理局（EMA）和FDA授予的孤兒藥資格，對應的適應症分別為外周T細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤。值得一提的是，就在近日，信達生物和禮來達成超10億美元的新合作，禮來將獲得信迪利單抗在中國以外地區的獨家許可。
5、君實生物：特瑞普利單抗
靶點/作用機制：PD-1單抗
特瑞普利單抗是君實生物自主研發的PD-1單抗，於2018年底首次在中國獲批治療既往標準治療失敗後的局部進展或轉移性黑色素瘤，是首個在中國獲批上市的中國國產PD-1單抗。今年4月和5月，該產品相繼在中國提交兩項新適應症上市申請並獲得CDE受理，分別用於復發/轉移性鼻咽癌（NPC）和局部進展或轉移性尿路上皮癌（UC）患者。
今年3月，特瑞普利單抗聯合阿昔替尼治療黏膜黑色素瘤獲得美國FDA授予的孤兒藥資格。該聯合療法一線治療晚期黏膜黑色素瘤的1b期臨床數據顯示，患者治療後可獲得48.3%的ORR，及86.2%的DCR，中位PFS達7.5個月。根據君實生物新聞稿，特瑞普利單抗是《孤兒藥法案》頒布以來，第一個在黏膜黑色素瘤領域被授予「孤兒藥資格」的品種。
6、和鉑醫藥：HBM9167
靶點/作用機制：PD-L1抗體
HBM9167（又稱KL-A167）是科倫藥業控股子公司科倫博泰開發的一款針對程序性細胞死亡配體1（PD-L1）的重組人源化IgG1單克隆抗體，和鉑醫藥擁有該候選藥在大中華地區以外的全球開發和商業化權。現有研究中，HBM9167已初步顯示出良好的的安全性。
今年2月，HBM9167的2期試驗獲得美國FDA批准，並被授予孤兒藥資格，用於治療鼻咽癌。目前，該產品正在中國開展治療鼻咽癌、復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤、復發難治惡性淋巴瘤等多個腫瘤適應症的1期和2期臨床試驗。
7、康寧傑瑞/思路迪/先聲藥業：KN035
靶點/作用機制：PD-L1抗體
KN035（envafolimab）是PD-L1單域抗體Fc的融合蛋白，由康寧傑瑞和思路迪共同開發，先聲藥業擁有在中國營銷及推廣其在所有腫瘤適應症的獨家權利。根據康寧傑瑞公告，KN035的差異化優勢在於可皮下注射，適用於不適合輸液患者，可大大提高患者依從性。同時，它還具有親和力高，腫瘤穿透速度快，保留時間長，製劑穩定性好，以及工藝先進，成本低等優點。
今年1月，美國FDA已授予KN035晚期膽道癌的孤兒藥資格。目前該產品正在中國、美國和日本針對多個腫瘤適應症同步開展臨床試驗，包括正在中國開展針對結直腸癌及其他晚期實體瘤的2期臨床試驗及晚期膽道癌的3期臨床試驗。根據先聲藥業招股書，該產品預期2020年下半年可以遞交新藥上市申請。
另外，2019年在美國獲得孤兒藥資格的產品也不下9款。包括復星醫藥多激酶抑制劑FN-1501、和黃醫藥酪氨酸激酶抑制劑索凡替尼、科濟生物全人BCMA CAR-T細胞治療產品CT053、百濟神州PD-1抑制劑替雷利珠單抗等。
參考資料：
[1] 各公司官網及公開信息。