上周FDA共頒發16項孤兒藥資格，包括7款化學小分子、4款抗體療法、2款基因療法、1款疫苗、1款反義寡核苷酸和1款融合蛋白。其中羅氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）研發的兩款創新單克隆抗體獲得治療食管癌（esophageal cancer）的孤兒藥資格。此外，Harpoon Therapeutics靶向B細胞成熟抗原（BCMA）陽性腫瘤細胞的T細胞結合器以及Praxis Precision Medicines在研反義寡核苷酸等療法入圍。今天這篇文章藥明康德內容團隊將為大家詳細介紹其中部分療法。
藥物：HPN217
研發企業：Harpoon Therapeutics
治療疾病：多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）
簡介：多發性骨髓瘤是一種克隆性漿細胞異常增殖的惡性疾病，目前仍無法治癒。依照異常增殖的免疫球蛋白類型分為：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型以及不分泌型。進一步可根據輕鏈類型分為κ型和λ型。HPN217是基於TriTAC技術平臺生成的靶向BCMA陽性腫瘤細胞的T細胞結合器，能夠募集患者的T細胞殺傷BCMA陽性腫瘤細胞。臨床前數據表明，HPN217在細胞培養和異種移植動物模型中表現出基於BCMA和T細胞的抗腫瘤活性。藥代動力學研究表明，HPN217在動物體內的半衰期為70-84個小時。2019年11月，艾伯維（AbbVie）宣布與Harpoon Therapeutics公司達成一項獨家許可協議，獲得Harpoon的靶向BCMA的在研療法HPN217和其TriTAC（Tri-specific T細胞激活構建體）技術平臺的開發和使用權，並在現有研發合作的基礎上，擴展開發多款創新T細胞免疫療法。官網顯示，HPN217處於臨床1期研究中。
藥物：ivaltinostat（CG-745）
研發企業：CrystalGenomics
治療疾病：急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）
簡介：Ivaltinostat（CG-745）是一種新的抗癌候選藥物，作為破壞組蛋白去乙醯化酶（HDAC）功能的潛在「best-in-class」分子靶向抑制劑，具有治療效果優良、副作用低、可誘導免疫平衡等特點。官網顯示，其即將進入1期臨床試驗。
藥物：PVSRIPO
研發企業：Istari Oncology
治療疾病：IIB-IV期黑色素瘤（melanoma）
簡介：PVSRIPO是一種新型的病毒免疫療法，包含一種經過基因改造的脊髓灰質炎病毒疫苗, 通過外科植入導管直接注入到腦腫瘤中。這些經基因改造的脊髓灰質炎病毒，更加傾向於富集在腫瘤細胞中，激發靶向腫瘤的免疫應答反應。這項創新的脊髓灰質炎病毒療法，已在2016年獲得了美國FDA授予的突破性療法認定。研究PVSRIPO單藥或聯合PD-1抑制劑治療難治性黑色素瘤患者的2期臨床研究LUMINOS-102已於2020年11月獲得FDA批准。
藥物：tiragolumab
研發企業：基因泰克（Genentech）
治療疾病：食管癌（esophageal cancer）
簡介：Tiragulumab是一種TIGIT免疫檢查點抑制劑。TIGIT是一種免疫檢查點蛋白，它在多種免疫細胞中表達，包括CD8陽性T細胞，CD4陽性T細胞和自然殺傷細胞（NK cell）。它是一種CD226共刺激受體的特異性負調節子。TIGIT的表達與T細胞耗竭有非常重要的聯繫。將TIGIT抑制劑與抗PD-L1療法（例如Tecentriq）聯用，可能擴增名為幹細胞樣T記憶細胞（T stem-like memory cells）的重要T細胞亞群，同時防止或逆轉T細胞耗竭。2021年1月5日，基因泰克宣布，tiragolumab獲得美國FDA授予的突破性療法認定（BTD），擬用於聯合阿替利珠單抗（atezolizumab）一線治療腫瘤高度表達PD-L1的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。這些患者不攜帶EGFR或ALK基因變異。
藥物：阿替利珠單抗（atezolizumab）
研發企業：基因泰克（Genentech）
治療疾病：食管癌（esophageal cancer）
簡介：阿替利珠單抗是一款抗PD-L1單克隆抗體。它通過和腫瘤細胞表面以及腫瘤浸潤免疫細胞表面的PD-L1蛋白結合，來識別和攻擊腫瘤細胞。此前，該產品已在全球獲批膀胱癌、尿路上皮癌、非小細胞肺癌和廣泛期小細胞肺癌等多個適應症。值得注意的是，目前已有多個臨床試驗正在檢驗PD-L1抑制劑在「不限癌種」適應症方面的療效。
藥物：tafasitamab
研發企業：Xencor；MorphoSys
治療疾病：濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）
簡介：濾泡性淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的第二常見類型，是一種惰性淋巴瘤，約佔NHL病例的22%。儘管有治療方法可改善總生存期，但FL被認為是不可治癒的惡性腫瘤，呈現不斷復發和緩解的疾病進展模式。
Tafasitamab是一種通過改造抗體Fc端增強細胞介導的細胞毒性反應的人源化抗CD19單克隆抗體。2010年，MorphoSys從Xencor獲得了開發tafasitamab的全球獨家權益。Tafasitamab利用了名為XmAb的Fc結構域改造技術，通過改造抗體的Fc端，能夠將抗體與Fcγ受體的親和力提高40倍，從而更好地激活自然殺傷細胞（NK cells）、巨噬細胞等免疫細胞，通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC），和抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）介導B細胞裂解。2020年8月，MorphoSys和Incyte聯合宣布，美國FDA加速批准Monjuvi（tafasitamab）上市，與來那度胺（lenalidomide）聯用，二線治療成人復發/難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者，包括低級別淋巴瘤引起的DLBCL，以及不適合接受自體幹細胞移植（ASCT）的患者。
藥物：PBFT02
研發企業：Passage Bio
治療疾病：額顳葉痴呆（frontotemporal dementia，FTD）
簡介：額顳葉痴呆（FTD）是65歲以下人群痴呆的第二大常見原因，僅次於阿爾茨海默病。FTD導致大腦額葉和顳葉（控制決策、行為、情緒和語言）進行性退化。在FTD-GRN患者中，顆粒蛋白前體水平降低導致年齡依賴性溶酶體功能障礙、神經炎症和神經退行性病變。目前尚無FTD或FTD-GRN的獲批療法。
PBFT02是一種基因療法，利用AAV1病毒載體將編碼顆粒蛋白（GRN）的轉基因遞送至患者細胞。這種載體和遞送方法的目標是向中樞神經系統提供高於正常水平的前顆粒蛋白（PGRN），以克服GRN突變攜帶者的前顆粒蛋白缺乏。臨床前研究顯示，單次給予含有GRN轉基因的優化腺相關病毒（AAV）導致前顆粒蛋白缺乏小鼠模型的腦和腦脊髓液（CSF）中前顆粒蛋白（PGRN）水平升高，溶酶體貯積病變減少，溶酶體酶表達正常化並糾正小膠質細胞增生。
藥物：法舒地爾（fasudil）
研發企業：Woolsey Pharmaceuticals；Asahi Kasei
治療疾病：皮質基底症候群（corticobasal syndrome，CBS）
簡介：皮質基底症候群（corticobasal syndrome，CBS）是一種引起運動、語言技能或兩者改變的病症。CBS可能從運動問題開始，例如身體一側的肌肉僵硬，涉及手臂和腿部等。法舒地爾是一種Rho激酶抑制劑，已獲得治療亨廷頓病（Huntington's disease）、額顳葉痴呆（frontotemporal dementia）和進行性核上性麻痺（progressive supranuclear palsy）的FDA孤兒藥資格。2019年11月，Woolsey Pharmaceuticals與Asahi Kasei達成一項許可協議，獲得開發和生產鹽酸法舒地爾製劑（眼用和注射劑型除外）的權利。一種注射用鹽酸法舒地爾製劑已在日本和中國上市，用於改善蛛網膜下腔出血手術後的腦血管痙攣和相關腦缺血症狀。Woolsey Pharmaceuticals計劃將該藥物重新配製成口服藥物，專注於罕見神經退行性疾病的治療。
藥物：zinflavonoids
研發企業：Aveta Biomics
治療疾病：治療口咽和口腔鱗狀細胞癌（Oral squamous cell carcinoma，OSCC），可在解剖部位局部給藥
簡介：Zinflavonoids（APG-157）是一種口服藥物，具有多靶點機制，通過選擇性凋亡同時刺激免疫系統殺死活性腫瘤，進一步通過腫瘤幹細胞的停滯來預防復發。該藥物可局部應用以及通過口腔進行全身吸收，官網顯示，其處於2期臨床研究中。
藥物：TRE-515
研發企業：Trethera
治療疾病：急性播散性腦脊髓炎（Acute Disseminated Encephalomyelitis，ADEM）
簡介：急性播散性腦脊髓炎是一種因病毒感染或疫苗（如狂犬病疫苗或牛痘）接種所致機體產生的針對中樞神經系統鹼性蛋白特異性序列的細胞免疫應答，導致血管周圍神經免疫性應答，從而引起腦和脊髓彌散性炎症。臨床表現為發熱、頭痛、癲癇發作、意識障礙、精神障礙、截癱等。TRE-515是一種口服潛在「first-in-class」脫氧胞苷激酶（dCK）抑制劑，有潛力對發生新生通路低表達或其他代謝變化的實體瘤具有單藥治療活性，從而對核苷酸補救通路抑制產生更高的敏感性。dCK催化脫氧核苷補救途徑中的限速反應，這是生成DNA前體的兩種生物合成途徑之一。在某些自身免疫性疾病中已經觀察到T細胞、B細胞或兩者的過度激活。通過TRE-515抑制dCK，可在單藥治療背景下為一些自身免疫症候群產生有利的免疫調節特性。
藥物：Cu-64 anti CD99
研發企業：Advanced Imaging Projects
治療疾病：尤因肉瘤（Ewing sarcoma）臨床處理的診斷
簡介：尤因肉瘤是表現為各種不同程度神經外胚層分化的圓形細胞肉瘤，以小圓細胞含糖原為特徵，病灶多見於長骨骨幹、骨盆和肩胛骨，也有少數出現在軟組織中。有研究顯示，64-Cu標記的抗CD99抗體對CD99陽性的皮下腫瘤表現出高親和力，可靈敏地檢測皮下尤因肉瘤腫瘤和轉移部位。這種靶向放射性示蹤劑可能對尤因肉瘤的診斷、監測和治療具有重要意義。同樣，它可能影響其他CD99陽性腫瘤的管理。
藥物：18F-PI-2620
研發企業：Life Molecular Imaging；AC Immune
治療疾病：進行性核上性麻痺（progressive supranuclear palsy，PSP）臨床管理的診斷
簡介：18F-PI-2620是在Life Molecular Imaging和AC Immune的研究合作中發現的Tau-PET示蹤劑，目前正在多項臨床研究中評價其作為靶向放射性藥物用於檢測人腦Tau蛋白沉積情況的潛力。2020年7月7日，兩家公司宣布18F-PI-2620在進行性核上性麻痺（PSP）患者中進行的臨床研究數據已發表於JAMA Neurology。數據表明，該示蹤劑是一種有潛力的生物標誌物，可用於改善疾病診斷。Tau蛋白在特定腦區的沉積是PSP的病理標誌之一。該研究中，18F-PI-2620可在PSP患者特定腦區顯示信號，並可通過目視檢查和腦部掃描定量分析實現單一受試者水平上與對照組的良好區分。
藥物：CK-274
研發企業：Cytokinetics
治療疾病：症狀性肥厚型心肌病（symptomatic hypertrophic cardiomyopathy）
簡介：CK-274是一種新型口服小分子心肌肌球蛋白抑制劑，可用於治療肥厚型心肌病（HCM）。該疾病的發病機制是當肌球蛋白過緊地拉動肌節內的肌動蛋白時，會使得心肌過度收縮，繼而導致心臟增厚和僵硬，最終限制其泵血能力。CK-274能通過阻止部分肌球蛋白的拉動作用來解決心肌過度收縮的問題，緩解HCM症狀。CK-274的臨床1期多項研究表明，它在健康受試者中安全且耐受性良好。Cytokinetics公司表示目前正在開展一項針對阻塞性HCM患者的多中心隨機雙盲臨床試驗，旨在確定CK-274的給藥劑量及驗證安全性、耐受性。箕星藥業與Cytokinetics公司於2020年7月就CK-274在大中華區的研發和商業化籤訂了獨家許可協議。
藥物：PRAX-222
研發企業：Praxis Precision Medicines
治療疾病：SCN2A發育性和癲癇性腦病（SCN2A developmental and epileptic encephalopathy，SCN2A-DEE）
簡介：SCN2A-DEE是由SCN2A基因變異引起的罕見發育性和癲癇性腦病。SCN2A基因在大腦中鈉通道蛋白的形成中很關鍵，鈉通道蛋白可控制鈉離子流入神經元。鈉離子的這種運動是產生動作電位電信號的主要成分，動作電位是細胞交流的方式。PRAX-222是一種反義寡核苷酸，旨在降低SCN2A功能獲得性癲癇患者SCN2A基因編碼蛋白的表達水平。SCN2A基因編碼神經元電壓門控鈉通道NaV1.2, 參與一系列神經元活動，一旦發生功能障礙，可誘發癲癇在內的多種神經發育障礙性疾病。PRAX-222可負反饋調控NaV1.2通道，用以治療SCN2A-DEE。該項目正在與Ionis Pharmaceuticals和RogCon進行三向合作。目前PRAX-222在IND授權研究中進行評估。
藥物：TSHA-105
研發企業：Taysha Gene Therapies
治療疾病：SLC13A5缺乏症（SLC13A5 deficiency）
簡介：SLC13A5缺乏症是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病。人類17號染色體上的SLC13A5基因突變導致兒童發生癲癇，發育遲緩，言語表達困難，運動受限和緩慢等，這些症狀在出生後幾天內開始發作，並持續一生。Taysha公司利用AAV9載體遞送經過設計的編碼SCL13A5基因以取代突變的基因，增強沉默基因的表達，從而治療SLC13A5缺乏症。
註：本文旨在介紹醫藥健康研究，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。
參考資料：
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[2] CrystalGenomics. Retrieved Jan 10, 2021，from http://www.crystalgenomics.com/en/clinical/main.html
[3] Istari Oncology Pipeline. Retrieved Jan 10, 2021，from https://istarioncology.com/pipeline/
[4] 基因泰克抗TIGIT抗體獲FDA突破性療法認定，擬治療PD-L1高表達非小細胞肺癌. Retrieved Jan 10, 2021，from https://www.wuximediatech.com/content/post/detail.html?sn=432a78369b70463e97db5507c18ffc87&from=data
[5] 均有「廣譜抗癌」潛力！羅氏3款新藥在中國獲批臨床. Retrieved Jan 10, 2021，from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzUxMTY5MzM5OQ==&mid=2247503751&idx=1&sn=4635ccfc7fc8f25f507a4cc76502cc80
[6] MorphoSys Pipeline. Retrieved Jan 10, 2021，from https://www.morphosys-us.com/pipeline
[7] Passage Bio Announces Publication of Preclinical Gene Therapy Study Data from Frontotemporal Dementia Program. Retrieved Jan 10, 2021，from https://investors.passagebio.com/news-releases/news-release-details/passage-bio-announces-publication-preclinical-gene-therapy-study#:~:text=17%2C%202020%20%28GLOBE%20NEWSWIRE%29%20--%20Passage%20Bio%2C%20Inc.,caused%20by%20mutations%20in%20the%20granulin%20gene%20%28FTD-GRN%29.
[8] Woolsey Pharmaceuticals. Retrieved Jan 10, 2021，from https://www.woolseypharma.com/psp-cbs/
[9] Aveta Biomics Pipeline. Retrieved Jan 10, 2021，from http://avetabiomics.com/pipeline/
[10] Trethera Corporation Pipeline. Retrieved Jan 10, 2021，from http://trethera.com/pipeline/
[11] Targeted imaging of Ewing sarcoma in preclinical models using a 64Cu-labeled anti-CD99 antibody. Retrieved Jan 10, 2021，from https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24218512/
[12] Tau-PET Tracer PI-2620 Could Set New Standards for an Improved Diagnosis of Progressive Supranuclear Palsy. Retrieved Jan 10, 2021，from http://www.globenewswire.com/news-release/2020/07/07/2058654/0/en/Tau-PET-Tracer-PI-2620-Could-Set-New-Standards-for-an-Improved-Diagnosis-of-Progressive-Supranuclear-Palsy.html
[13] Cytokinetics. Retrieved Jan 10, 2021，from https://cytokinetics.com/ck-274/
[14] Praxis Precision Medicines Receives Rare Pediatric Disease and Orphan Drug Designations for Severe Pediatric Epilepsy Programs. Retrieved Jan 10, 2021，from https://www.globenewswire.com/news-release/2021/01/07/2154881/0/en/Praxis-Precision-Medicines-Receives-Rare-Pediatric-Disease-and-Orphan-Drug-Designations-for-Severe-Pediatric-Epilepsy-Programs.html
[15] Taysha Gene Therapies Pipeline. Retrieved Jan 10, 2021，from https://tayshagtx.com/pipeline/#our-pipeline