Immunocore是一家處於後期臨床階段的生物技術公司，開創了一類新型T細胞受體（TCR）雙特異性免疫療法的開發，用於治療多種疾病，包括癌症、感染性疾病和自身免疫性疾病。近日，該公司公布了在研TCR療法tebentafusp（IMCgp100）治療轉移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）3期IMCgp100-202臨床試驗（NCT03070392）的陽性結果。數據顯示，研究達到了主要終點：與研究者選定的治療選擇相比，tebentafusp治療表現出強勁療法、顯著延長了總生存期（OS）。
值得一提的是，這是任何TCR療法獲得陽性結果的首個3期臨床試驗，也是任何雙特異性療法在實體瘤中的首個陽性3期臨床試驗。mUM患者預後很差，幾十年來情況沒有明顯改變。如果獲得批准，tebentafusp將成為40年來第一個改善mUM患者OS的新療法。
tebentafusp是一種新型雙特異性蛋白，由可溶性TCR與抗CD3免疫效應器結構域融合而成。tebentafusp被設計成專門靶向gp100，這是一種在黑色素細胞和黑色素瘤中表達的譜系抗原。tebentafusp是使用Immucore公司ImmTAC技術平臺開發的第一個分子，旨在重新定向和激活T細胞以識別和殺死腫瘤細胞。此外，美國FDA已授予tebentafusp治療葡萄膜黑色素瘤（UM）的孤兒藥資格（ODD）和快速通道資格（FTD）。
IMCgp100-202研究在既往未接受治療的（初治）mUM患者中開展，共378例患者按2:1的比例隨機分配至tebentafusp或研究者選定的治療選擇。該研究中，研究者選定的治療選擇包括：達卡巴嗪，抗CTLA-4療法Yervoy（ipilimumab，易普利姆瑪)，抗PD-1療法Keytruda（可瑞達，通用名：pembrolizumab，帕博利珠單抗）。研究的主要終點是總生存期（OS）。
結果顯示，在第一次預先計劃的中期分析中，根據獨立數據監測委員會（IDMC）的評估結果，研究在總生存期（OS）主要終點方面已達到統計學顯著性的預定義界值。在意向性治療（ITT）人群中，與研究者選定的治療選擇（82%達卡巴嗪，12% Yervoy，6% Keytruda）相比，OS的危險比（HR）更有利於tebentafusp（HR=0.51；95%CI:0.36-0.71；p＜0.0001），相當於死亡風險降低49%。
儘管OS數據還不成熟，但Kaplan-Meier預測顯示，tebentafusp治療組的一年生存率為73%、對照組為58%。這些療效數據證實了在既往接受過治療（經治）mUM患者中開展的2期IMCgp100-102研究中觀察到的有希望的OS數據。
葡萄膜黑色素瘤（圖片來源：springernature.com）
Immunocore執行長Bahija Jallal表示：「mUM是一種生存率很低、迫切需要新療法的疾病。tebentafusp的積極生存益處代表著為有著高度未滿足醫療需求的mUM患者群體帶來一款潛在創新療法邁出的重要一步。如果獲得批准，tebentafusp將是40年來治療mUM方面第一個提高總生存期（OS）的新療法。我們期待在不久的將來與醫療界和監管機構分享這些數據。」
Immunocore研發負責人David Berman表示：「據我們所知，這是任何TCR療法展現生存益處的第一個陽性3期研究、也是任何雙特異性療法在實體瘤中展現生存益處的第一個陽性3期研究。在這項針對檢查點抑制劑的隨機3期臨床試驗中觀察到的生存益處，驗證了我們ImmTAC平臺的有效性，目前我們正在擴大對醫療需求尚未滿足的其他類型癌症的研究。葡萄膜黑色素瘤（UM）是具有最低腫瘤突變負擔（TMB）腫瘤類型中的一種，這些結果表明，我們的ImmTAC平臺應在低或高TMB狀態的腫瘤中進行評估。」
ImmTAC分子結構（圖片來源：Immunocore公司網站）
Immunocore公司的核心技術是ImmTAC（抗腫瘤免疫激動單克隆T細胞受體），這是一種新型的雙特異性生物大分子，由工程化改造的T細胞受體（TCR）以及抗CD3的scFv組成，其中：改造後的TCR能以顯著提高的親和力（比抗原抗體親和力高出9倍）特異性識別並結合腫瘤細胞表面的抗原肽-人類白細胞抗原複合物（pHLA），抗CD30的scFv則能夠吸引、招募T細胞至腫瘤細胞周圍並激活T細胞發揮腫瘤殺傷作用。
ImmTAC旨在通過結合TCR系統和抗CD3效應器功能來激活對癌細胞的高效特異性T細胞反應，從而克服其他免疫腫瘤學藥物的局限性。憑藉ImmTAC技術，Immunocore公司已與包括羅氏、葛蘭素史克、禮來、阿斯利康在內的多家製藥巨頭達成了廣泛的免疫腫瘤學合作。
tebentafusp是臨床推進最快的一種ImmTAC，旨在特異性靶向黑色素瘤相關抗原gp100並使T細胞直接針對癌細胞產生強效和特異性反應。目前，tebentafusp治療葡萄膜黑色素瘤（UM）已處於3期臨床。
葡萄膜黑色素瘤（UM）是一種侵襲性黑色素瘤，起源於眼睛葡萄膜區的黑色素細胞。自20世紀70年代以來，UM的存活率基本保持不變，轉移性UM的疾病負擔最大。目前，對於轉移性UM尚無被證明的治療標準；此外，包括檢查點抑制劑在內的各種療法，在沒有明確證據表明對該類患者群體有益的情況下被使用。