免疫療法在腫瘤患者中已經並不陌生了，在過去的七年中，免疫療法已經成為癌症研究最熱門的領域之一，從根本上改變了許多患者對疾病的治療方式，它既讓腫瘤患者看到了「治癒」的希望，也讓腫瘤治療步入全新的時代。
除了大家熟知的PD-1/PD-L1（immunotherapy）已經先後斬獲了包括肺癌，胃腸道腫瘤，乳腺癌，泌尿系統腫瘤，皮膚癌，淋巴瘤等在內的近20大實體腫瘤，成為免疫治療的第一張王牌！近兩年，免疫治療的第二章王牌-過繼性細胞免疫治療也在國際舞臺上大放異彩，基於T細胞的三大療法--CAR-T,TCR-T,TILs取得了前所未有的突破，不僅給血液腫瘤提供了」治癒性「療法，最近各大國際免疫團隊在實體瘤中的研究成果也初現曙光，成為攻克癌症的又一把利劍。
提到大名鼎鼎的CAR-T療法幾乎無人不知，它的研發成功，讓人們看到了」治癒「癌症的希望。
CAR-T療法需要從患者體內分離出免疫T細胞，並在體外對這些細胞進行基因改造，給它們裝上識別癌細胞表面抗原的「嵌合抗原受體」（CAR）。隨後，這些改造之後的細胞在實驗室中經過大量擴增，再被輸注回患者體內。在那裡，它們就像是一支裝備了最新武器，訓練有素的軍隊，對癌細胞展開無情的攻擊。
血液腫瘤
目前FDA批准的三款CAR-T療法，總體緩解率都能達到80%以上，甚至一半以上的患者能達到完全緩解。
實體腫瘤
過去，國內病友們只能盼著美國研發新療法，再苦苦等待國內的臨床試驗，審批等一列流程走完，但是癌症患者真的等不起，有無數的病友們在等待中遺憾離開。
這一切將被改寫！
目前，CT041已被中國國家藥品監督管理局（NMPA）和美國FDA批准進入臨床試驗，將在北京大學腫瘤醫院、梅奧診所（Mayo Clinic）等多家著名臨床機構進行開放標籤、多中心、1b期臨床試驗，以評估其治療晚期胃癌、食管胃結合部腺癌或胰腺癌的安全性和有效性。
開放標籤，劑量遞增/劑量方案尋找臨床研究以評估自體人源化抗claudin18.2嵌合抗原受體T細胞在晚期實體瘤中的安全性，功效和藥代動力學。
疾病
治療
階段
晚期實體腫瘤（晚期胃癌，食管胃交界癌和胰腺癌）
藥物：CAR-CLDN18.2 T細胞
階段1
年齡18至75歲，男性或女性;
患有病理證實的實體瘤（即晚期胃癌，食管胃交界癌和胰腺癌）並且未能進行標準全身治療的受試者;
Claudin 18.2 IHC染色陽性;
預計壽命> 12周;
將病理報告，一個月內影像檢查資料，近期肝腎功能報告，近期出院小結電子版或拍照發送至doctor.huang@globecancer.com,郵件中留下聯繫方式，醫學部收到報告分析完畢後一個工作日內電話聯繫。除此之外，CAR-T在實體瘤的特異性靶點，增殖、細胞因子釋放等方面已經有了明顯改進，越來越多的臨床試驗開始嘗試將CAR-T用於實體瘤的治療，晚期實體腫瘤患者迎來暖春！除了CLAUDIN18.2,研究人員發現的可用於實體瘤的靶點還有以下幾種：
Claudin18.2，用於胃癌，胰腺癌等。
間皮素（mesothelin），用於治療間皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、肺癌；
CEA，用於治療肺癌、結腸癌、胃癌、乳腺癌和胰腺癌；
MUC-1，用於治療肝癌、肺癌、胰腺癌、結腸癌、胃癌;
GPC3，用於治療肝癌;
EGFＲvII，用於治療神經膠質瘤、頭頸部腫瘤；
B7-H3，用於治療尤文肉瘤、橫紋肌肉瘤、腎母細胞瘤、神經母細胞瘤和髓母細胞瘤以及特別難以治療的腦幹腫瘤（DIPG）；
PSMA，用於前列腺癌等。
目前國內各大醫院正在積極進行各類腫瘤的CAR-T臨床研究。
TCR-T療法是從患者身上獲取T細胞，為T細胞配備新的T細胞受體，使其能夠靶向特定的癌症抗原的療法，這種新型的療法可以允許醫生為每個患者的腫瘤和不同類型的T細胞選擇最合適的靶點進行工程改造，使治療個體化，並為患者提供更大的緩解希望。而找到理想的靶抗原是這一技術起效的關鍵！
在2020年ASCO年會上，一項由美國MD安德森癌症中心公布的新型過繼性T細胞療法，ADP-A2M4的1期試驗最新數據引起了轟動。在這項研究中，專門採用針對MAGE-A4癌症抗原的TCR-T技術ADP-A2M4，在多種實體瘤類型，包括滑膜肉瘤，頭部腫瘤，宮頸癌和肺癌中均獲得了緩解，並且多名患者出現持久反應，這意味著這種新型的基於TCR的新興技術是未來攻破實體瘤的新希望。
結果顯示，這些患者在接受ADP-A2M4 T細胞治療後，產生了強烈的響應。9例患者（23.7％）病情緩解或腫瘤縮小，18例患者（47.4％）病情穩定。
其中，本次試驗共入組的16例滑膜肉瘤患者，客觀緩解率（ORR）43.8％（7名患者腫瘤縮小），疾病控制率為90％以上（14名患者響應）。
這些患者的中位反應持續時間為28周，中位無進展生存期為20周。
會議上報導了一位67歲的男性晚期滑膜肉瘤患者，MAGE-A4高表達（100% 3），接受9.95*10^9ADP-A2M4 T細胞治療12周後，最大的腫瘤病灶（155mm）縮小了45%，隨著進一步的治療，腫瘤縮小了71%。
ADP-A2M4療法用於治療滑膜肉瘤，已在2019年分別獲得FDA授予的再生醫學先進療法稱號（RMAT）和治療軟組織肉瘤的孤兒藥稱號（ODD）。值得振奮的是，基於以上積極數據，該公司預計ADP-A2M4將於2022年在美國上市。
目前，ADP-A2M4的研究正在進行針對MAGE-A4肉瘤的II 期試驗，想了解臨床招募詳情的病友可致電全球腫瘤醫生網醫學部了解。我們也期待這款療法能夠早日完成臨床驗證，獲批造福更多的患者。
除此之外，近期，一款療法名為tebentafusp，創新性地將靶向腫瘤抗原的TCR與結合CD3的免疫效應結構域（immune-effector domain）聯合到一起，雙特異性蛋白能指引和激活T細胞，讓它們識別和殺死癌細胞。這款新型TCR-T療法在3期臨床試驗中治療轉移性葡萄膜黑色素瘤取得積極中期分析結果，顯著提升所治療癌症患者的總生存率（OS）。這是TCR療法取得的首個積極3期臨床結果，也是雙特異性蛋白在實體瘤中取得的首個積極3期臨床結果。
和CAR-T一樣，TILs屬於過繼性免疫治療的一種，但是這是一種趕超CAR-T的新型實體瘤T細胞療法。
首先，TILs療法識別殺傷能力更強
TIL的免疫細胞來自於腫瘤組織，其自然靶向該患者腫瘤特異性抗原。而其他細胞免疫療法大部分來取自血液。據估計，腫瘤裡分離出的免疫細胞，有60%以上能識別腫瘤，而血液裡面分離的免疫細胞，不到0.5%。這直接決定了免疫細胞識別腫瘤的能力。
這種新型的療法不是像傳統的簡單的擴增回輸，而是要確定患者病例中特定的突變。之後利用突變信息找到能夠最有效瞄準這些突變的T細胞，最後提取出專門患者腫瘤中細胞突變的T細胞，這些細胞具有精準識別癌細胞的能力。相比之下，CAR-T和TCR-T中用於治療的T細胞是通過基因轉染技術改造的外周血T細胞，是進行修飾而非篩選培養，因此，精準識別的能力與TIL細胞相差甚遠。 TILs細胞經過分離篩選後，會加入白細胞介素2進行培養，增加免疫細胞存活的機率，最大限度的擴增免疫細胞，達到數百億~數千億級別，確保T細胞的有效性和活性後重新注入到患者體內，這意味著體內的抗癌「兵力」大大增強。 在2020的ASCO會議上，基於TILS細胞的創新型療法 LN-144(Lifileucel） 更新了黑色素瘤的臨床結果， 66例接受過PD-1或靶向治療進展後的極晚期黑色素瘤患者接受TILs治療後，結果顯示： 更引人注目的是，患有PD-L1陰性的患者也有響應，這說明對免疫檢查點抑制劑無效的患者仍能獲益於TIL療法。對於PD-1治療後進展的患者，幾乎沒有其他治療選擇，這種治療方案的效果幾乎無與倫比。基於這些數據，LN-144(Lifileucel）將在 2021年 提交上市申請，有望上市。LN-145基於自體腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）研發的另一款針對其他實體腫瘤的療法。第二階段innovaTIL-04（C-145-04）積極的試驗在2019年2月4日的數據截止時，有27名可評估的患者。平均注入280億TILs細胞；6次白細胞介素-2。客觀緩解率（ORR） 44%，完全緩解率（CR） 11%，疾病控制率（DCR）高達85%。即12名的患者有效果，包括1名完全應答，9名部分應答和2個未確認的部分應答；中位隨訪時間為3.5個月，12例患者中有11例持續應答；此外，2019年6月，FDA基於這項驚豔的數據，授予腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）治療方法LN-145為突破性的治療指定，這是用於實體瘤的細胞免疫療法首次獲此殊榮。Iovance Biotherapeutics公司與FDA進行討論之後宣布重大喜訊： FDA支持LN-145治療晚期宮頸癌的監管申請。 LN-145療法將在2021年遞交上市申請，加快其上市的進程，一旦FDA批准，這將是首款用於實體瘤的細胞免疫療法，將給癌症患者帶來巨大的生存獲益。除此之外，TILs療法在非小細胞肺癌，肉瘤，卵巢癌，結直腸癌，乳腺癌等惡性腫瘤中也顯示出巨大潛力。已經發展的各項研究表明，TIL治療將有待不斷改進和發展，最終將成為人類抗癌的新武器。 腫瘤的免疫療法被譽為攻克癌症的希望，不管是目前已經在眾多癌症中獲批的PD-1免疫檢查點抑制劑療法，還是過繼性細胞免疫治療，以及眾多如火如荼研發中的癌症疫苗，都只是免疫學冰山中的一角。研究人員正在挖掘冰山中蘊藏的更多信息，如何控制免疫反應，以及將將這些治療手段用於臨床獲得益處，給我們越來越多生存的希望，而攻克癌症的希望，或許就在其中。期待免疫療法取得更多突破，給癌症患者帶來更多奇蹟。