迄今為止，CAR T已成為細胞免疫治療領域的主導，FDA批准了針對多種血液系統惡性腫瘤的3種藥物。然而，在實體瘤中，CAR T療法尚未普及。
實體瘤中有望獲批的細胞療法是：腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）。儘管TIL產品在轉移性黑素瘤患者中顯示出令人鼓舞的活性，但由於製作耗時且費用昂貴，應用有限。然而，TIL的持久吸引力在於，他們已經受過訓練以識別患者的特定腫瘤抗原，並且與CAR T細胞不同，不需要進行基因工程改造。
目前Lovance Biotherapeutics公司已經開發了幾種TIL：Lifileucel（LN-144）對經先前治療的轉移性黑色素瘤患者，包括免疫治療的患者，產生臨床應答。同時，LN-145以及Moffitt癌症中心開發的TIL臨床試驗數據，提供了TIL治療在其他類型的實體瘤中活性的證據。LN-144治療轉移性黑色素瘤和LN-145治療子宮頸癌已開始向FDA申請監管批准，那也意味著基於TIL的療法將很快進入臨床。
TIL療法是過繼性細胞轉移的一種形式，它利用了癌細胞的潛在基因組不穩定性，從而導致了遺傳突變的積累，從而產生了抗原，這種抗原的表達僅限於腫瘤（新抗原）。識別這些新抗原後，細胞毒性T淋巴細胞（CTL）被激活，從而引發抗腫瘤免疫反應。已經在癌症患者的血液和腫瘤組織中發現了腫瘤特異性CTL。後者稱為TIL，可在識別其同源配體後參與殺死腫瘤細胞。
就TIL的密度而言，各類型癌症之間存在顯著的異質性，部分基於此指標，腫瘤在免疫學上被廣泛歸類為「熱」或「冷」。儘管在幾種癌症類型中高度的淋巴細胞浸潤與良好的預後相關，但腫瘤已發展出多種抑制免疫反應的機制。免疫療法的目的是擴大或重建患者的抗腫瘤免疫反應。
CAR T細胞療法的替代方法是從腫瘤中獲取TIL。作為已經遇到癌細胞的多克隆庫，TIL富含針對多種腫瘤抗原具有天然反應性的T細胞。因為TIL直接來自患者自身的腫瘤，所以它們代表了個性化治療的形式。
TIL療法
TIL療法始於1980年代後期，是美國國家癌症研究所（NCI）的開創之作，尤其是Steven A. Rosenberg博士。在一系列開創性研究中，從已從轉移性黑素瘤患者中切除的腫瘤組織中提取了淋巴細胞。這些淋巴細胞在體外迅速擴張，然後重新注入同一名患者後，可以誘導腫瘤消退。TIL治療一直使黑色素瘤患者的客觀緩解率（ORR）達到40％至50％，其中包括10％至20％的患者的完全緩解率（CR）。這些CR通常可持續3到5年。
儘管取得了這些令人印象深刻的結果，但TIL療法尚未商業化，主要是因為製造過程的成本高昂且複雜，並且由於免疫檢查點抑制劑治療轉移性黑素瘤效果更好，從而使得TIL黯然失色。
TIL的生產過程始於切除1個或多個腫瘤病變，將切除的組織切成多個較小的碎片，然後在富含白介素2（IL-2）的生長培養基中培養這些碎片，從而促進TIL的生長。從腫瘤切除到TIL產物的總時間為5至7周。輸注TIL之前，患者應先進行淋巴清除條件療法，以優化TIL引入的環境，主要是通過消耗免疫抑制細胞來進行，這可以通過用環磷醯胺和氟達拉濱進行化學療法和/或全身照射來實現。由於TILs識別特定於患者腫瘤的抗原，因此其引起脫靶毒性的可能性比CAR T少。
推進TIL治療
具有持久療效和有限毒性的真正個性化治療的前景，因此TIL治療已經產生了持久的吸引力。繼續推進其臨床開發的努力主要集中在減少生產時間上。目前，Lovance Biotherapeutic簡化流程僅需22天。
C-144-01試驗（NCT02360579）是Lifileucel（LN-144）的多隊列2期臨床試驗，用於轉移性黑色素瘤患者，這些患者至少接受過1種先前的全身治療，包括免疫檢查點抑制劑。結果顯示66位患者中，ORR為36.4％，有2個CR，平均隨訪18.7個月。
另外的75名患者入選了該研究的隊列4，該隊列旨在支持Iovance希望儘快提交的生物製劑許可申請。初步結果顯示，在中位隨訪5.3個月後，對68例可評估患者的ORR為32.4％，包括1 CR。
TIL用於實體瘤
TIL的研究一直集中在黑色素瘤上，但是研究人員已經成功地從多種其他腫瘤類型中生長出TIL。已有轉移性結直腸癌，膽管癌和乳腺癌患者持續緩解的病例報導。
另外，莫菲特癌症中心的TIL證明了從轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）中分離TIL的可行性，並顯示出令人鼓舞的臨床活性。在這項1期臨床試驗（NCT03215810）的結果中，轉移性肺癌在Opdivo後出現進展跡象，20例患者中，2名患者獲得了持續的CR，將近1年。在另外的新病灶出現後，另外3例患者實現了臨床緩解，並在TIL輸注後6個月至17個月之間進行了局部消融治療，並得以維持。
同時，正在進行的2 C-145-04期臨床試驗（NCT03108495）中正在對轉移性或持續性宮頸癌患者進行LN-145評估。在27例患者中，ORR為44.4％，有3個CR。中位隨訪7.4個月未達到中位緩解時間。根據這些數據，LN-145被FDA授予了治療宮頸癌突破性療法和快速通道稱號，Iovance計劃使用C-145-04試驗結果來支持宮頸癌患者的批准申請。
挑戰依然存在
儘管前景廣闊，但對TIL治療的廣泛臨床實施仍存在挑戰。許多腫瘤類型的免疫原性不是很高，TIL的數量受到限制或在腫瘤微環境中受到免疫抑制因子的限制，從而限制了它們的細胞毒活性。
Iovance正在開發LN-145-S1，這是一種TIL產物，它從腫瘤浸潤中表達PD-1的細胞亞群中擴增而來，可以選擇對腫瘤具有反應性的CD8 + T細胞。同樣，人乳頭瘤病毒（HPV）選擇的TIL該產品得到開發，在18例HPV相關宮頸癌患者中產生的ORR為28％（NCT01585428），兩名患者持續進行CR，持續超過4年。
Achilles Therapeutics正在開發ATL001，可選擇性地富集靶向克隆新抗原的T細胞，T細胞起源於癌症發展的早期階段，存在於所有癌細胞中。
為了克服免疫抑制性腫瘤的微環境，已對TILs進行了基因修飾，使其表達TGF-β受體的顯性負型，這有助於TIL抵抗TGF-β的T細胞抑制作用。該TIL產品目前正在臨床試驗中進行評估（NCT01955460，NCT02650986）。另外，研究人員已經用編碼趨化因子受體的基因轉導了TIL，以促進細胞歸巢到腫瘤部位。