赫捷院士等Cancer Cell發文,闡述實體瘤細胞及基因治療全景

2021-01-15 澎湃新聞

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1月11日，中國醫學科學院腫瘤醫院、國家癌症中心赫捷院士、李寧教授等在Cancer Cell上發文，闡述了目前用於治療實體瘤的細胞和基因療法，及其臨床試驗進展情況，特別是中國實體瘤治療臨床試驗開展的情況。文章指出，細胞和基因療法在治療實體瘤方面仍然面臨諸多挑戰，為了將這些療法真正應用於臨床，需要創新的解決方案。

*以下部分內容譯自英文，僅供參考，請以英文原文為準。

針對實體瘤的細胞和基因療法正在迅速發展，其中一些已經獲得批准，但大多數仍處於臨床研究過程中。

過繼性細胞療法（ACT）利用免疫細胞來清除腫瘤。ACT可以大致分為非基因工程和基因工程的細胞產品；也可以根據細胞類型進行分類，例如T細胞、自然殺傷（NK）細胞、樹突狀細胞（DC）、細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK） 、腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）和間充質星形細胞（MSC）（Stroncek et al., 2012）。目前已有多種非基因工程ACT和基因工程ACT或應用於臨床、或正在臨床環境中積極研究，包括T細胞療法（包括CAR-T、TCR-T、gd T細胞，以及經過基因編輯的T細胞）（Stadtmauer et al., 2020）、TIL、DC和巨噬細胞。

基因工程細胞也屬於基因治療的一種，使用異體基因產物（DNA或RNA）來治療腫瘤等疾病。基因導入系統包括使用病毒載體和非病毒載體。溶瘤病毒（OV）由於具有腫瘤溶解作用、腫瘤選擇性和理想的免疫原性，因而是一種前景廣闊的基因療法。

細胞和基因療法顯示出了治療實體瘤的巨大潛力，其中許多療法已經得到批准。根據INFORMA資料庫，從2010年1月1日到2019年12月31日，在全球範圍內總共開展了491項針對178種細胞和基因療法的臨床試驗。試驗數量平均每年增長16.1％，2017年的數據比上一年幾乎翻了一番。1和2期試驗佔每年新試驗的90％以上（圖S1A）。這些試驗涵蓋26種類型的實體瘤，其中黑色素瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）和卵巢癌在試驗數量方面排名前三（圖S1B）。

在過去的十年中，總共開展了318項ACT臨床試驗，涵蓋所有治療階段，從新輔助療法到末線治療（圖S1C），並且主要針對晚期實體瘤（88.1％，圖S1D）。在所有治療階段中，疫苗是出現頻率最高的療法。此外，INFORMA資料庫中還註冊了374項基因治療（包括基因工程ACT）的臨床試驗。

儘管中國在細胞和基因療法的臨床試驗數量上排名第二，但與排名第一的美國之間仍然存在很大差距（39 vs. 120，圖S1E）。在中國，針對CAR-T和TCR-T的臨床試驗分別有14項和5項，而在世界上其他地區進行的試驗分別為22項和16項。在這些試驗主要涵蓋的靶點方面，中國與其他國家相比也有所不同。在中國，位列前三的CAR-T靶點分別是glypican-3、IL13Ra2 / CEA / MUC1和claudin 18.2 / AFP；而在其他國家，位於前列的靶點分別是間皮素、NKG2D和IL13Ra2 / CEA / MUC1。在中國，位列前三的TCR-T靶點是NY-ESO-1、HBV和HPV E6，在其他國家則是NY-ESO-1、個體化腫瘤特異性新抗原和MAGE A4。在中國，HBV和HPV E6的高發生率與中國人群中HBV相關性肝癌和HPV相關性子宮頸癌高發病率相關。在中國，大多數此類臨床試驗在上海、廣州和北京進行，深圳、杭州和南京緊隨其後。

大多數細胞和基因療法未能完成1或2期試驗並進入下一階段，因為實驗過程中存在種種困難。首先，到目前為止，在實體瘤的細胞表面上幾乎沒有發現腫瘤特異性抗原（Leko and Rosenberg, 2020）。其次，實體瘤通常表現出較大的抗原異質性。第三，移植T細胞對腫瘤浸潤能力有限。第四，免疫抑制性腫瘤微環境是晚期癌症患者的共同特徵，從而導致T細胞衰竭（Weigelin et al., 2011）。最後，研究生物標誌物的臨床試驗十分有限，僅佔19.2％的ACT試驗（61/318）和14.7％的基因治療試驗（55/374）。另外，還存在許多操作難題。例如，如何簡化細胞和基因療法的製備程序？如何為參與細胞和基因療法試驗的各方提供更有效的培訓？

研究者為解決這些問題開發出了各種策略。例如，應用更好的CAR設計原則、考慮其他因素以提高抗腫瘤的效力、改善腫瘤浸潤和克服免疫抑制性微環境等（Hong et al., 2020）。此外，還可以在臨床中組合不同的療法以提高療效。研究人員開發了一種名為Generation-2的全新製造流程，可用於產生TIL，僅需22天即可完成（最初需要6周）。用於治療黑色素瘤和宮頸癌的Generation-2 TIL產品可能很快就會在美國商業化。

總結來說，研究者已經積極地開發了多種用於治療實體瘤的細胞和基因療法，涉及幾乎所有實體瘤類型的相關臨床試驗迅速增多，尤其是在2017年之後。細胞和基因療法在治療實體瘤方面仍然面臨諸多挑戰，為了將這些療法真正應用於臨床，我們需要創新的解決方案。

Cancer Cell編輯團隊

相關論文信息

論文原文刊載於CellPress細胞出版社旗下期刊Cancer Cell上，點擊「閱讀原文」或掃描下方二維碼查看論文

▌論文標題：

The Landscape of Cell and Gene Therapies for Solid Tumors

▌論文網址：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(20)30652-8

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.12.005

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