樂土實體瘤檢測—免疫治療Biomarker綜合評估新指標

隨著腫瘤免疫治療突飛猛進，伴隨診斷技術也相應發展迅速。樂土基因緊緊把握這個領域的最新進展，最近升級的免疫治療基因檢測套餐，全面覆蓋PD-L1表達、腫瘤突變負荷（TMB）、微衛星不穩定檢測（MSI）三大生物標誌物，同時增加免疫正相關/負相關/「超進展」（HPD）相關基因，通過聯合檢測可最大程度提升預測的準確性。下面我們就詳細介紹一下這些最新的基因標誌物，以及我們的相關產品，以更好地服務廣大客戶和病人。

01

免疫治療正/負相關基因標誌物

在精準醫療時代下，免疫檢查點抑制劑（ICI）在臨床上的應用愈發廣泛，PD-L1表達、TMB、MSI作為篩選免疫藥物療效的有效生物標誌物已得到臨床認可，但在不同癌種中的表現存在差異，作為單獨的療效預測指標仍有不足。多篇臨床研究指出，基因突變也會對藥物療效產生影響，部分體細胞突變如KRAS、TP53、POLE等突變的患者對免疫藥物更敏感，患者生存獲益更長，可作為免疫藥物療效正相關生物標誌物；STK11、JAK1/2、B2M等基因突變可以作為免疫治療的負相關生物標誌物。

正相關

KRAS/TP53：

吳一龍教授的研究表明，TP53和KRAS這兩個基因對PD-L1的表達、免疫系統T細胞的浸潤、腫瘤免疫原性的增強具有顯著影響。TP53和/或KRAS突變會使PD-L1的表達顯著增加，預示著對PD-1/ PD-L1藥物較為敏感。

PBRM1：

35例接受抗PD-1治療(納武利尤單抗)的腎透明細胞癌患者中，含有PBRM1失活突變個體更易從免疫治療中獲益。PBRM1 等位基因缺失的個體有更長的OS(p=0.0074)、PFS(p=0.029)，腫瘤負荷也更小。

POLE：

POLE基因參與DNA修復和合成，減少基因突變的產生，與免疫治療反應呈正相關，特別是針對POLE基因突變的子宮內膜癌/結直腸癌/肺癌患者使用PD-1單抗後效果顯著。

POLD1：

POLD1 基因編碼DNA 聚合酶 δ 的 125-kDa 的催化亞基，在 DNA 複製和修復中扮演了至關重要的作用。POLD1基因突變時，腫瘤細胞會出現大量異常DNA，使腫瘤更容易被免疫系統識別。

負相關

EGFR：

研究表明，具有EGFR、ALK等驅動基因突變的患者，一線免疫治療獲益較小。Keynote-001試驗共招募了11名未接受靶向治療的EGFR突變患者，其中73%的患者為PD-L1表達強陽性，客觀有效率（ORR）只有9%（1/11），後續換用靶向或化療方案後，腫瘤趨於穩定。Impower150試驗、CheckMate-012試驗、Keynote-010等試驗均證明EGFR突變可降低免疫藥物的療效，還容易引起超進展等不良事件。

STK11：

STK11突變在NSCLC中的發生率為12-15%，突變可導致浸潤性細胞毒性 CD8+ T淋巴細胞的降低。研究表明，STK11突變單獨存在或與KRAS突變共存時，接受PD-1/PD-L1抑制劑治療患者的ORR顯著低於野生型患者（突變型7.4% vs 野生型28.6%），提示STK11突變可能導致PD-1/PD-L1抑制劑療效降低。

JAK1/2：

研究報導，攜帶JAK1/2突變的黑色素瘤、結直腸癌患者經帕博麗珠單抗治療後藥物響應較差，易復發。

02

免疫治療「超進展」

免疫治療「超進展」定義

免疫治療超進展（hyperprogressive disease，HPD）是指患者在免疫藥物治療後不僅沒有效果，反而出現腫瘤快速進展的現象。HPD的發生率在不同的腫瘤類型及不同報導中有較大差異，已知報導的發生率在4%～29%之間。目前，比較公認的HPD定義是指在免疫治療後腫瘤進展滿足以下三個條件：在免疫治療中，腫瘤治療失敗時間（TTF）時間＜2個月；腫瘤負荷相比於基線期增長超過50%；免疫治療後腫瘤生長速度超過之前速度2倍以上。

腫瘤超進展示意圖

（圖片來源：doi: 10.1001/jamaoncol.2018.3676.）

超進展相關因素

目前已經有多篇研究報導超進展的案例，但超進展發生的具體因素還尚未研究透徹。研究發現，某些臨床特徵，如年齡（≥65歲）、基線轉移部位數（≥2個）或局部復發等因素與HPD相關，但這些因素在不同研究中結果並不一致，尚需臨床試驗驗證。

年齡

Champiat等的研究認為高齡患者（≥65）從免疫療法中獲得生存獲益較為有限。該研究共納入131例實體瘤患者，其中有13例接受了免疫治療。統計發現，年齡≥65歲的年長患者較＜65歲的患者更容易發生HPD（19% vs 5%），這可能與老年患者免疫細胞、趨化因子、吞噬功能及胞內抗原的殺傷能力減弱等相關。

遠處轉移灶數目

Ferrara等的研究表明轉移灶≥2個更易發生HPD。該研究共納入406例接受免疫抑制劑治療的晚期NSCLC患者，多因素分析顯示轉移病灶≥2個的患者比＜2個轉移患者發生HPD的機率更高（62.5% vs 42.6%，P=0.006）。

局部復發轉移

Saada-Bouzid等的研究發現HPD的發生與局部復發轉移有關。在頭頸部鱗癌患者中，局部復發轉移的患者服用免疫藥物發生HPD的比例顯著高於未發生復發轉移的患者（90% vs 37%，P=0.008）。另一項發表於Annals of Oncology的一項研究顯示，HPD的患者有更多的轉移灶並伴有肝轉移。

超進展生物標誌物

目前，引起HPD的發生機制尚不清晰，可能與免疫細胞、炎性反應、其它腫瘤信號通路激活等等有關。隨著研究的深入，越來越多的證據顯示基因變異與HPD的發生密切相關，可作為免疫藥物療效的有效預測生物標誌物。

MDM2/ MDM4擴增：

2017年，Kato等報導了155例腫瘤患者經抗PD-1/PD-L1單藥治療後，6例存在MDM2/MDM4擴增的患者TTF（腫瘤治療失敗時間）＜2個月；其中4例符合超進展定義，腫瘤體積增加55%～258%，進展速度增加分別為基線的2.3倍、7.1倍、7.2倍和42.3倍。MDM2/4擴增患者的超進展發生率遠高於MDM2/4未擴增患者。

染色體11q13相關基因（CCND1、FGF3、FGF4和FGF19擴增）

Singavi通過探索696名實體瘤患者體細胞突變的發生情況，發現發生11號染色體13區擴增變異（CCND1、FGF3、FGF4、FGF19擴增）的患者易發生HPD，其中7例接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者中有3例出現疾病爆發進展，推測這些基因變異可能是預測HPD的標誌物。

CDKN2A/CDKN2B 失活突變

CDNK2A/2B失活突變是否影響PD-1/PD-L1藥物的療效暫無定論。2019年ASCO上的一項研究表明，CDNK2A/2B失活突變或拷貝數缺失與非小細胞肺癌患者HPD相關。一項納入20名非小細胞肺癌患者的臨床報導顯示，在接受PD-1藥物治療後，5名患者出現超進展，NGS分析顯示1例患者攜帶MDM2擴增，另外4名攜帶CDKN2A/B失活突變。

另有研究報導，CDKN2A/2B失活突變可能與PD-1/PD-L1高表達相關，一項基於197名肺癌患者的研究顯示，24.8%患者存在CDKN2A突變，這些患者PD-L1>1%的比率為65%。另一項基於102名黑色素瘤患者的研究報導提示，CDKN2A突變的患者PD-1/PD-L1藥物療效較好。

CDKN2A/2B缺失尚不能作為HPD的獨立預測生物標誌物，其是否在特定癌種中會引起HPD，或者是否有其他因素共同作用引起HPD還需大規模臨床試驗來驗證。

DNMT3A失活突變

研究表明，DNMT3A突變患者在免疫治療過程中，有4名患者分別經過伊匹單抗、帕博利珠單抗，納武利尤單抗免疫治療後其中3例患者發生進展，治療失敗時間TTF少於2個月。2019年ASCO會議上也報導了5例具有DNMT3A突變的患者，4例患者TTF＜2個月。DNMT3A突變患者易發生爆發式進展。

03

總結

免疫治療是把雙刃劍，在篩選獲益人群的同時，要格外注意免疫藥帶來的負作用，尤其是超進展現象的發生。因此，在患者使用免疫抑制劑之前，除了PD-L1表達、TMB、MSI檢測外，有必要進行基因檢測，評估發生超進展的風險。對於攜帶有免疫負相關/超進展相關基因的患者，要提前告知免疫治療可能帶來的「不良反應」，並在治療過程中輔以動態監控與療效評價，若出現超進展症狀，應及時更換治療方案。

04

樂土基因實體瘤產品

樂土免疫治療伴隨診斷套餐

覆蓋全部實體瘤檢測，可全面指導靶向及化療用藥，同時增加微衛星不穩定性檢測及免疫相關指標，實現靶向、免疫綜合評估。

樂土精準醫療腫瘤檢測套餐

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