免疫檢查點抑制劑（ICIs）包括PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑及CTLA-4 抑制劑三大類，它們在控制晚期腫瘤的臨床效果上令人印象深刻。但在臨床上，並非所有患者都能從免疫治療中獲益，僅有 20-40% 的病人會對免疫治療產生反應，這時候免疫治療的療效預測生物標誌物將顯得尤為重要。
近些年的研究已確定了幾個可以預測免疫治療療效的生物標誌物，包括 我們熟悉的PD-L1過表達，MSI-H和TMB-H。此外，還有沒有其他類似的多癌種免疫治療生物標誌物呢？
2019年8月15日，《JAMA Oncol》（IF=22.416）在線發表了中山大學附屬腫瘤醫院徐瑞華教授團隊通過大數據整合分析的新發現：POLE 和 POLD1 基因突變可作為泛癌種免疫治療療效預測的獨立生物標誌物，可為免疫治療的臨床應用提供更加精準的指導。1
▲ POLE 和 POLD1可作為泛癌種ICIs治療預測標誌物
太長不想讀版：POLE 和 POLD1 基因突變可作為泛癌種免疫治療療效預測的獨立生物標誌物，它們也是預後不良的標記，或許可以用來預測不同癌種 ICIs 治療的生存獲益情況。POLE/POLD1 在47,721例不同腫瘤類型患者中的的突變頻率分別為 2.79％ 和 1.37％。在非黑色素瘤皮膚癌（16.59%）、子宮內膜癌（14.85%）、黑色素瘤（14.73%）、結直腸癌（7.37%）和膀胱癌（7.21%）中突變率較高，在肺癌、宮頸癌和膽管癌的突變率也超過 5%。
1 POLE/POLD1背景介紹
編碼DNA聚合酶ε（polymerase epsilon，POLE）和DNA聚合酶δ1（polymerase delta 1，POLD1）的基因對DNA複製的校對和保真至關重要。它們的胚系或體系突變可導致DNA修復缺陷進而引起腫瘤的發生。
在細胞的生命過程中，許多內源性和外源性因素都會導致DNA損傷，這時候機體就會啟動DNA損傷修復機制。根據修復的途徑，可將DNA損傷修復[DDR]劃分為DNA雙鏈損傷修復途徑[DSB]（包括同源重組修復[HR]等）和其他修復途徑（包括DNA單鏈損傷修復[SSB]，核苷酸切除修復[NER]、錯配修復[MMR]等）。 ▲ DDR兩種損傷修復途徑
POLE 和 POLD1 基因編碼的效應蛋白（DNA聚合酶ε和δ1）具有DNA損傷修復途徑中的核苷酸切除修復（Nucleotide Excision Repair，NER）功能。如若POLE和POLD1基因發生突變 --> 則可能會導致更多的基因突變（無法修復的基因在各種外在環境影響下開始突變，越來越多）--> 腫瘤突變負荷（TMB）增加 --> 進而產生了相關新抗原 --> 淋巴細胞受到調動，抑制腫瘤生長，形成腫瘤浸潤淋巴細胞。 ▲ DNA修復通路中的主要傳感器、信號和效應蛋白 基於上述理論，臨床已經在幾個 Case Reports（ 非小細胞肺癌/結直腸癌/子宮內膜癌 ） 中觀察到 POLE 或 POLD1 突變與 ICIs 臨床獲益之間的關係。2,3,4,5 然而，對 POLE 或 POLD1 突變頻率及其對 ICIs 治療結果預測價值的綜合分析並未被報導。
2 POLE/POLD1研究方法
通過對既往公共資料庫（cBioPortal）進行檢索，一共收集了 47,721例 腫瘤患者的基因突變數據和生存數據。系統地分析了 POLE／POLD1 基因的所有非同義突變，包括錯義突變，移碼突變，無義突變，通讀突變，剪接突變及翻譯起始突變。
為比較不同分組之間的腫瘤突變負荷（TMB），選擇來源於 MSK-IMPACT 檢測的樣本以確保TMB可比較。突變總量除以 Panel 中的鹼基總數計算TMB。
採用 Kaplan-Meier 生存曲線分析生存數據，並用對數秩檢驗進行比較。所有數據分析時間在 2018年12月25日~2019年1月21日之間。該研究免於機構委員會批准，並且未取得患者知情同意，因為患者識別信息被排除。
3 POLE/POLD1研究結果
分析結果表明：
① POLE/POLD1 在 47,721例 不同腫瘤類型患者中的的突變頻率分別為 2.79％ 和 1.37％。攜帶POLE/POLD1突變頻率較高的癌種包括非黑色素瘤皮膚癌（16.59%）、子宮內膜癌（14.85%）、黑色素瘤（14.73%）、結直腸癌（7.37%）和膀胱癌（7.21%），在肺癌、宮頸癌和膽管癌的突變率也超過 5%。在多個癌種中攜帶 POLE或POLD1 基因突變的患者TMB顯著高於未攜帶者。
▲ 47,721例腫瘤患者中的POLE/POLD1突變頻率
② 生存分析顯示，相比野生型人群，存在 POLE或POLD1 突變的患者使用免疫治療的OS顯著延長（34 vs 18個月，P=0.004）。
▲ POLE或POLD1突變的患者OS更長
③ 在 POLE/POLD1 突變的腫瘤患者中，74% 為MSS或MSI-L（非MSI-H狀態），在既往的研究中顯示，MSS或MSI-L的患者對免疫治療獲益可能性比較低。
在MSS或MSI-L的患者中，有 POLE/POLD1 突變較野生型的OS顯著延長（28 vs 16個月）。多因素分析證實POLE或POLD1突變可作為預測 ICIs 治療生存獲益的獨立指標。
▲ non-MSI-H患者中POLE或POLD1突變OS更長
④ 在 POLE/POLD1 突變的腫瘤患者中，MSI-H患者與MSS或MSI-L患者的OS無統計學差異。因此，並不能說MSS或MSI-L的患者對免疫治療就不能響應了，還可以通過檢測 POLE/POLD1 基因突變的情況來判斷患者是否能受益於免疫治療。此外，具有 POLE 核酸外切酶結構域突變或具有其他突變的患者在 TMB 或 OS 水平上均未顯示出較為顯著的差異。
4 POLE/POLD1研究結論
對 47,721例 不同腫瘤類型患者的分析顯示，POLE/POLD1突變不僅在子宮內膜癌和結直腸癌中較常見，在皮膚癌 、食管胃癌、膽囊癌、肺癌和其他腫瘤中的突變率也很高。同時，研究發現 POLE或POLD1 突變是預後不良的標記，或許可以用來預測不同腫瘤 ICIs 治療的生存獲益情況。
基於此研究，研究者也開展了一項2期臨床研究，用國產PD-1特瑞普利單抗治療MSS型POLE/POLD1突變的實體瘤患者，進一步以前瞻性研究探討這些基因突變對 ICIs 治療療效預測作用。
POLE/POLD1突變：免疫治療新希望
參考資料：
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2.Rizvi, N.A., Hellmann, M.D., Snyder, A., Kvistborg, P., Makarov, V., Havel, J.J., Lee, W., Yuan, J., Wong, P., Ho, T.S., et al. (2015). Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science 348, 124-128.
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