靶向PD-1通路的免疫檢查點抑制劑極大地改變了轉移性尿路上皮癌和腎癌的臨床治療。然而，仍需要生物標誌物來預測治療反應以改善反應率。目前可用的生物標誌物包括PD-L1，腫瘤突變負荷，腫瘤浸潤性淋巴細胞，分子亞型，PD-L2等。
過去幾年中，PD-1抑制劑逐漸成為新興腫瘤治療藥物，並能夠改善轉移性腎癌（mRCC）和轉移性尿路上皮癌（mUC）患者的總生存。由於II期和III期臨床試驗，美國FDA批准nivolumab用於腎癌治療，以及其他5種PD-1/PD-L1抑制劑atezolizumab，pembrolizumab，nivolumab，durvalumab和avelumab用於尿路上皮癌治療。然而，由於客觀反應率相對較低（mRCC約為25％，mUC約為15-21％），因此有必要確定免疫治療反應或抵抗性的預測性生物標誌物。
PD-L1生物標誌物
大量mUC和mRCC臨床試驗證實，PD-L1作為生物標誌物面臨眾多挑戰。首先沒有評估PD-L1免疫組化的標準格式。目前數家製藥公司已經與診斷公司建立了夥伴關係，以設計伴侶PD-L1檢測。
其次由於臨床試驗使用了不同的伴侶診斷方法，因而無法間接比較「PD-L1陽性」人群中某種藥物以及「PD-L1陰性」人群中另一種藥物的有效性。最後，生物和技術挑戰均使得PD-L1檢測進一步複雜化。
其他幾種mUC和mRCC預測性生物標誌物包括腫瘤突變負荷（TMB），錯配修復狀態，基因表達譜（GEP），TCGA（腫瘤基因圖譜）分析，腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）和PD-L2。
腫瘤突變負荷與MSI狀態
既往試驗證實，較高突變負荷腫瘤具有較好的免疫治療反應。理論上，更高腫瘤突變負荷（TMB）與較易被免疫系統識別的新抗原增加相關。插入/缺失高發生率也可能預示免疫治療反應，這說明腫瘤中特定類型的基因組改變對於抗原呈遞和識別至關重要。
mUC中，來自IMvigor 210的數據進一步說明，高TMB可能不僅預期生存，還預測反應。施用atezolizumab治療時，TMB最高四分位數患者mOS顯著延長（p=0.0041）。TMB與TCGA亞型，免疫細胞亞群或吸菸史無關。Checkmate 275也表明高TMB患者ORR（(31.9% vs 17.4%, p=0.002）和中位PFS（3.02個月vs. 1.87個月）更高。
最近，研究人員也在ERBB2（HER2）和ERBB3（HER3）突變型mUC患者中發現了高TMB。這些數據說明了mUC靶向治療合理組合的治療靶點；TMB可以預測免疫CPI反應，但需要更多前瞻性研究來確定其預測作用。
最高突變負荷患者通常具有特異性DNA損傷反應缺陷，如MSI-H或dMMR。因此，針對這一人群進行的大量臨床試驗表明，錯配修復缺陷患者對PD-1抑制劑的反應最高。根據149名患者的5項臨床試驗累積數據，FDA批准pembrolizumab用於確診的MSI-H或dMMR腫瘤治療。
五項KEYNOTE試驗數據表明，MSI-H和dMMR人群pembrolizumab總反應率為40％，78%的患者反應時間長達6個月或更長時間。MSI-H是HNPCC或Lynch症候群患者的主要特徵。
結腸癌和子宮內膜癌是兩種最常見的HNPCC相關癌症，而上尿路-尿路上皮癌（UT-UC）是第三大常見HNPCC相關癌症，發病率為5％。對於UT-UC患者，應該獲得其進一步的病史以闡明Lynch症候群的危險因素，並在適當的情況下繼續進行遺傳諮詢和檢測。
基因表達譜（GEP）
基因表達譜分析是化療和免疫治療的預測性生物標誌物。幹擾素γ表達是化療和免疫治療製劑的關鍵生物標誌物之一。輻射，吸菸或慢性病毒感染暴露可導致異常細胞生長，引發固有和適應性抗腫瘤反應，產生幹擾素γ。
幹擾素γ由活化T細胞，NK細胞，腫瘤微環境產生，並可導致PD-L1和PD-L2上調。通過反饋環，幹擾素γ也可以上調免疫抑制分子表達，如IDO1。因此，幹擾素γ是保護宿主免於腫瘤發生的關鍵，也有利於免疫系統腫瘤免疫逃逸機制。
Ayers等人運用NanoString nCounter平臺評估了680個腫瘤和免疫相關基因，發現最能夠區分PD-1治療應答者和無應答者的基因是幹擾素γ信號轉導相關基因。初始基因面板發展基於小隊列黑色素瘤患者，但是運用9種癌症數據集進一步擴展，最終得出18個GEP，這些GEP可能預測多個實體瘤對pembrolizumab的反應。這些GEP被用於檢測一線鉑不合格UC人群pembrolizumab治療反應的試驗。
研究發現，GEP評分與治療反應顯著相關（p <0.0001）。相較於PD-L1 CPS臨界值（預測81名應答者中的41名患者的反應），GEP評分可能能夠準確預測81名應答者中的70名患者的反應。GEP的效用仍需要在大型前瞻性臨床試驗中驗證。
內在分子亞型
TCGA基因表達數據共識聚類區分了兩種主要的高級別膀胱癌內在亞型-基底樣膀胱癌和管腔型膀胱癌。
Rosenberg等人探究了這些獨特的膀胱癌分子亞型與它們對PD-L1抑制劑反應之間的聯繫。基底亞型腫瘤中，PD-L1腫瘤細胞表達增加（基底39% vs管腔4%，p＜0.0001），PD-L1免疫細胞發生率增加（60％vs 23％，p <0.0001）。
然而，基底亞型中PD-L1表達增加與客觀反應並不相關。相較於其他所有亞型，鉑類化療後atezolizumab治療反應人群在管腔II型亞型中比例較高。很有必要進一步研究管腔簇類II是否為反應預測性生物標誌物。
PD-L2
PD-L2是PD-1的另一個配體。雖然結構類似於PD-L1，但PD-L2的確切功能仍存爭議。PD-L2在調節T細胞免疫應答和免疫耐受中發揮作用，某些研究表明，PD-L2是一種抑制性共刺激分子，而另一些研究則表明，它是一種正性共刺激分子，通過PD-1之外的其它受體發揮作用。
然而，PD-L1和PD-L2表達模式不同；PD-L1與PD-L2競爭，與PD-1結合；PD-L2可能能夠結合PD-1之外的其它受體。
RCC中，425名患者中僅有9%的患者可見PD-L1表達，而50%的患者可見PD-L2表達。一項篩選20名患者的回顧性分析評估了PD-L1和PD-L2，8名患者持續臨床獲益（DCB）超過12個月，12名患者獲得有限臨床獲益（定義為少於6個月獲益）。作為預測性生物標誌物，單獨分析PD-L1或PD-L2可能與臨床獲益無關，然而，運用1% PD-L1臨界分數和5% PD-L2臨界分數時可見顯著關聯。NSCLC也證實了PD-L2預測反應的能力。需要更大規模研究來驗證這種關係。
腫瘤浸潤性細胞毒性T淋巴細胞（TIL）
CPI通過募集CD8陽性細胞溶解性T細胞進入腫瘤微環境來增強適應性免疫系統的活性。侵入性邊緣CD8陽性T細胞密度和CD8陽性密度以及T細胞庫中的克隆性被認為是轉移性黑色素瘤CPI治療反應的預測性生物標誌物。
一種特殊的CD8陽性T細胞群被定義為「部分耗竭」的細胞毒性T淋巴細胞（peCTL），它們是腫瘤浸潤CD8+T細胞，表達高水平細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）。
證據證實peCTL與轉移性黑色素瘤抗PD-1治療反應強相關。儘管高水平peCTL與抗PD-1治療反應相關，但低水平peCTL與聯合免疫治療較高的ORR相關。這說明確定未來應用單藥或聯合免疫治療時peCTL水平可能有用。
晚期UC高T細胞浸潤和克隆性也與治療反應相關。研究發現，腫瘤微環境，尤其是UC中TIL增加與無進展生存和總生存改善相關。
一項回顧性研究納入了31名肌肉浸潤性UC患者，相較於少於8種 CD8 TIL的患者（中位生存期13個月），超過8種 CD8 TIL的患者中位生存期大於80個月。IMvigor 210中，鉑類難治性mUC患者經atezolizumab治療，腫瘤微環境中的炎性CD8+T細胞與atezolizumab客觀反應相關（p=0.0265）。這些研究最終證實TIL可能是CPI治療反應的預測性生物標誌物。
複合免疫生物標誌物
單一生物標誌物可能無法充分預測PD-1免疫檢查點製劑治療反應，可能需要考慮組合因素來預測反應。Ock等人基於CD8A和PD-L1表達水平，描述了四種不同的腫瘤微環境免疫類型（TMIT）。CD8A和PD-L1表達升高的腫瘤為I型TMIT。
相較於其他類型的腫瘤，I型TMIT具有顯著較高的突變負荷，更高數量的新抗原，並且與PD-L1擴增相關，這些特徵可能暗示PD-1和PD-L1抑制劑的反應。
作為CPI的預測性生物標誌物，TMIT可能具有更全面的評分，但是仍需要進行運用TMIT框架的前瞻性臨床試驗。目前，研究人員正在在同一平臺內綜合評估多種標誌物組合。
胃腸微生物組
眾所周知，腸道微生物群在固有免疫和適應性免疫穩態中起著關鍵作用。因此，糞便微生物組可能含有CPI潛在預測因子以及CPI誘導的結腸炎預測因子。無菌或抗生素治療的小鼠模型中，CTLA-4抑制劑對於預防腫瘤進展無效。
然而，應用包括脆弱擬桿菌在內的幾種細菌物種重新移植無菌或抗生素處理的小鼠後，小鼠能夠恢復CTLA-4抑制劑抗癌反應。
關於預測腫瘤毒性，Dubin等人發現，特定微生物類群可能有助於預測CTLA-4抑制劑治療後發生結腸炎的風險。
這些研究表明，進一步研究胃腸微生物組可能發現預測反應的生物標誌物，並提供最大化臨床獲益策略。
文章編譯自：Jason Zhu, Andrew J. Armstrong, Terence W. Friedlander, Won Kim, Sumanta K. Pal, Daniel J. George and Tian Zhang. Biomarkers of immunotherapy in urothelial and renal cell carcinoma: PD-L1, tumor mutational burden, and beyond. Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 2018 .
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